新一代流感疫苗的創新與突圍之路

摘要：流感疫苗問世80余年，仍是預防流感的核心手段，但傳統季節性流感疫苗存在效果不穩定、保護期短、需年年接種等局限。下一代流感疫苗憑借更廣泛的保護范圍、更持久的免疫效果和更快的生產速度，成為應對流感流行和大流行的新希望。然而，這類疫苗的研發之路并不平坦，面臨著科學驗證、監管規范、資金支持等多重挑戰。本文結合疫苗研發者的一線經驗，拆解下一代流感疫苗的創新亮點、核心難題與未來方向，讓你看懂這場流感防控的技術革新。

一、傳統流感疫苗的 “短板”：為啥年年打還不一定管用？

自上世紀 40 年代首款流感疫苗獲批以來，疫苗技術已迭代多次，從傳統滅活疫苗到細胞培養、重組蛋白技術，安全性和生產效率不斷提升。但即便如此，傳統季節性流感疫苗仍有不少 “硬傷”。

首先是效果波動大。疫苗有效性受病毒變異、疫苗類型、接種人群免疫力等多種因素影響，波動范圍從不足 20% 到 60% 左右。尤其是甲型 H3N2 流感病毒，因變異頻繁，疫苗匹配度常常不高，保護效果更差。其次是保護期短，只能維持約一年，需要每年按時接種。更關鍵的是，疫苗株的選擇要提前數月完成，一旦流感季出現新的變異毒株，疫苗就可能 “失效”。

從數據來看，2022 年全球有 143 個國家（占世衛組織成員國的 74%）提供流感疫苗，但截至 2024 年，僅有 12 個成員國實現了老年人和慢性病患者 75% 的接種覆蓋率目標，距離世衛組織的要求仍有差距。這些局限不僅影響流感防控效果，也讓全球應對流感大流行的準備面臨挑戰 —— 用現有技術生產首批大流行疫苗，至少需要 4-6 個月時間，難以快速響應突發疫情。

二、下一代流感疫苗：不止是 “升級”，更是 “革新”

為了彌補傳統疫苗的不足，下一代流感疫苗的研發目標非常明確：更高效、更廣泛、更持久、更易生產。目前，研發者們正通過多種前沿技術路線推進，涵蓋病毒載體、重組蛋白、病毒樣顆粒（VLP）、mRNA/自擴增 RNA、DNA 等多個平臺（見表 1）。

表1 參與調研的下一代流感疫苗研發者概況

這些新一代疫苗的優勢十分突出：部分疫苗能同時激發體液免疫和細胞免疫，保護范圍覆蓋多種變異毒株；生產過程不依賴雞蛋，避免了病毒在雞蛋中發生適應性突變，還能快速規模化生產；部分候選疫苗實現了單劑有效、常溫儲存，甚至支持口服、吸入等便捷接種方式，大大降低了接種門檻和物流成本。

更值得關注的是，新一代疫苗在大流行防控中能發揮關鍵作用。研究估算，如果給全球 18 歲以下兒童接種下一代流感疫苗，每年可避免 263-404 萬例住院和 51.9-82.6 萬例死亡，遠高于現有疫苗的保護效果。即便價格更高，通過分層定價策略，在低收入國家也能具備成本效益。

三、研發者的 “痛點”：三大難題卡住新一代疫苗的腳步

盡管前景廣闊，但下一代流感疫苗的研發并非一帆風順。通過對 17 家研發機構的調研（其中 8 家進入臨床階段），研發者們道出了最棘手的三大挑戰（見圖 1）。

圖1 下一代流感疫苗研發的核心問題

注：綠色為推動因素，橙色為挑戰因素，各類別間相互關聯影響

1. 科學驗證：找不到統一的 “保護標準”

傳統流感疫苗的保護效果，主要通過檢測血凝素抑制（HAI）抗體滴度來判斷，但很多下一代疫苗的免疫機制完全不同 —— 它們不依賴 HAI 抗體，而是通過 T 細胞、黏膜 IgA 等其他免疫途徑發揮作用。這就導致現有檢測方法無法評估其效果，研發者們急需找到新的 “保護相關性指標”（即能證明疫苗有效的科學依據）。

更麻煩的是，不同技術平臺的疫苗，免疫機制差異很大，很難制定統一的評估標準。如果沒有公認的指標，就只能通過大規模 III 期臨床試驗來驗證效果，不僅需要 1-2 萬名受試者，還得進行多年隨訪，成本和難度都大幅增加。有研發者舉例，有明確保護指標的試驗只需 3000 人，而無指標的試驗可能需要 1-2 萬人，人力物力投入呈幾何級增長。

2. 監管規范：審批路徑不清晰，各國標準不統一

疫苗要上市，必須通過嚴格的監管審批，但下一代疫苗的 “新穎性” 讓監管面臨挑戰。一方面，現有監管指南多針對傳統疫苗，對 mRNA、納米顆粒等新平臺缺乏明確指導，研發者不知道該按什么標準準備數據；另一方面，不同國家的監管機構要求不一，比如美國和歐洲的審批流程、評估指標存在差異，研發者需要準備多套申報材料，大大增加了工作量。

部分監管機構的流程還比較僵化，對試驗方案的小改動響應緩慢，容易延誤研發進度。8 家進入臨床階段的研發者都表示，“嚴格的監管要求” 是阻礙臨床進展的首要因素之一。他們迫切需要更清晰、統一的監管路徑，尤其是針對 “廣譜保護”“長效保護” 的評估標準，以及人類挑戰試驗等創新研究方法的認可。

3. 資金支持：研發成本高，資金缺口大

疫苗研發是 “燒錢” 的工程，下一代疫苗的研發成本更是居高不下。臨床前研究階段，要用到符合 GMP 標準的生產設施、合同研究機構（CRO）和非人靈長類動物等大型實驗，費用高昂；進入臨床階段后，大規模試驗、生產工藝放大、檢測方法驗證等更是需要巨額資金。

更關鍵的是，資金支持缺乏持續性。早期研發相對容易獲得資助，但到了 II、III 期臨床階段，由于投入大、回報周期長（疫苗上市后可能需要數年才能收回成本），投資者和資助方往往猶豫不前，很多中小研發機構會卡在這個 “死亡之谷”。17 家研發者中，有 10 家已經開展合作或技術轉移，不少人直言 “必須和大型藥企合作才能完成商業化”，但大型藥企可能因擔心沖擊自身傳統疫苗業務而缺乏動力。

四、破局之路：合作與創新是關鍵

面對這些難題，研發者們也在積極尋找解決方案，其中合作和技術復用成為重要突破口。

調研顯示，17 家研發者中有 10 家開展了產品開發合作、技術轉移等合作模式，通過聯盟、聯合體等形式分擔成本和風險。比如借助學術試驗網絡替代昂貴的 CRO，共享生產設施和技術專業知識，大大降低了研發成本。國際上也涌現出不少協作項目，如美國的 CIVICs 疫苗創新中心、歐洲的 INCENTIVE 聯盟等，為研發提供了重要支持。

另一個意外收獲來自新冠疫苗研發。17 家研發者中有 13 家表示，他們將流感疫苗的研發經驗、技術平臺和生產能力復用至新冠疫苗開發，而新冠疫苗的成功也反過來推動了流感疫苗的創新。比如 mRNA 新冠疫苗的上市，讓監管機構和公眾熟悉了這一新技術，為 mRNA 流感疫苗的審批和推廣鋪路；新冠疫苗的生產工藝、免疫檢測方法等也能直接借鑒，加速了流感疫苗的研發進程。

此外，研發者們還呼吁更多針對性支持：比如建立統一的監管指南和保護相關性指標，推出里程碑式資助、市場承諾等創新融資模式，加強區域生產能力建設，讓低收入國家也能參與研發和生產，實現全球公平獲取。

五、未來展望：流感防控將迎來 “質的飛躍”

下一代流感疫苗不僅能解決季節性流感防控的痛點，更能強化全球大流行應對能力。隨著技術的成熟和難題的破解，未來我們可能會告別 “年年打疫苗” 的麻煩，接種一劑就能獲得數年的廣譜保護；在流感大流行發生時，借助快速生產技術，幾周內就能大規模供應疫苗，有效遏制疫情擴散。

更重要的是，這些疫苗的創新還能帶動公共衛生體系升級。比如無需冷鏈的疫苗、便捷的接種方式，能大幅提升疫苗可及性，幫助更多國家實現 75% 的接種覆蓋率目標；疫苗研發中積累的平臺技術，還能快速應用于其他呼吸道病毒，提升全球傳染病防控的整體韌性。

當然，這一切都需要持續的投入和跨領域的協作。從研發者的實驗室到監管機構的審批流程，從資金支持到市場推廣，每個環節都需要創新和包容。正如調研中的一位研發者所說：“我們需要先證明科學上的可行性，再通過合作讓疫苗真正惠及公眾。”

相信在不久的將來，下一代流感疫苗會走進我們的生活，讓流感防控變得更高效、更省心，為全球公共衛生安全增添一道堅實的屏障。

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