預(yù)測耐藥患者! 美國范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心：免疫治療耐藥機制新見解

【導(dǎo)讀】免疫檢查點抑制劑（ICI）在多種癌癥治療中改善了患者的生存率，但在乳腺癌尤其是三陰性乳腺癌中的應(yīng)用效果仍受限，受益患者比例不足10%。

近日，美國范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心研究團(tuán)隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Monitoring systemic immune responses to checkpoint inhibition in breast cancer reveals host responses and mechanisms of resistance”，本研究表明系統(tǒng)性宿主免疫而非腫瘤自身機制發(fā)揮了作用。通過細(xì)針穿刺對原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞反應(yīng)上調(diào)和炎癥干擾素信號傳導(dǎo)（在基線水平和抗程序性死亡配體 1 給藥后）與對 ICI 的良好反應(yīng)相對應(yīng)。對外周血的縱向分析發(fā)現(xiàn)，在治療開始前，耐藥小鼠的髓系細(xì)胞募集增強。在 ICI 治療的人類乳腺癌患者中，通過外周血的縱向評估也觀察到了類似的效果。使用納瓦拉辛（CXCR1/2 抑制劑）阻斷髓系細(xì)胞募集可改善 ICI 反應(yīng)，進(jìn)一步抑制腫瘤生長并提高生存率。這些發(fā)現(xiàn)為了解耐藥機制提供了見解，并表明有可能采用微創(chuàng)策略（從外周血中采集全身免疫細(xì)胞樣本）來識別可能對免疫檢查點抑制劑有反應(yīng)的患者。這種方法可能有助于制定降級策略，以減輕治療毒性并限制不必要的治療

https://jitc.bmj.com/content/13/12/e012606-16

免疫檢查點抑制劑在乳腺癌治療中的挑戰(zhàn)與現(xiàn)狀

01

免疫檢查點抑制劑（ICI）的應(yīng)用改變了癌癥患者的治療選擇。ICI 能夠強有力地激活免疫系統(tǒng)以清除腫瘤。然而，盡管在治療多種腫瘤類型（如非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤）方面取得了廣泛的臨床成功，但在其他一些實體瘤中，尤其是乳腺癌，其療效有限但效果明確。

乳腺癌是全球女性中最常見的癌癥。盡管在診斷和治療策略方面取得了進(jìn)展，但由于分子和臨床亞型的多樣性，乳腺癌的治療仍然是一個重大挑戰(zhàn)。通常，乳腺癌的治療取決于腫瘤的激素受體和人表皮生長因子受體 2（HER2）狀態(tài)。近年來，免疫療法已成為乳腺癌患者，尤其是三陰性乳腺癌（TNBC）患者的一種有前景的治療方式。盡管利用免疫系統(tǒng)的力量來靶向并消滅腫瘤細(xì)胞具有潛力，但許多乳腺癌患者對治療沒有反應(yīng)。此外，在最初有反應(yīng)的患者中，反應(yīng)的有效性和持久性也存在顯著差異，從病理完全緩解（pCR）到耐藥，甚至在某些情況下復(fù)發(fā)。這種對免疫療法反應(yīng)的異質(zhì)性是有效治療乳腺癌的一個主要挑戰(zhàn)。

抗PD-L1聯(lián)合髓系細(xì)胞阻斷增強體內(nèi)免疫治療反應(yīng)

02

研究人員將髓系細(xì)胞阻斷（CXCR1/2）與抗 PD-L1 聯(lián)合使用，以評估其在使對免疫檢查點抑制劑具有內(nèi)在耐藥性的腫瘤敏感方面的效用。為此，研究人員研究了口服小分子抑制劑納瓦瑞辛阻斷 CXCR1/2 的效果，以期與抗 PD-L1 聯(lián)合使用進(jìn)一步抑制髓系細(xì)胞向腫瘤的募集。研究人員發(fā)現(xiàn)，這種組合協(xié)同增加了體內(nèi)反應(yīng)，抑制了腫瘤生長并提高了生存率。為了進(jìn)一步驗證 CXCL1/2 在介導(dǎo)小鼠對抗 PD-L1 耐藥性中的作用，研究人員采用了反向策略，使用多西環(huán)素誘導(dǎo)型載體在 EMT6 腫瘤細(xì)胞中強制表達(dá)小鼠 Cxcl1 和 Cxcl2。誘導(dǎo) CXCL1 和 CXCL2 的產(chǎn)生顯著增加了 Ly-6G+細(xì)胞，從而證實了中性粒細(xì)胞向原發(fā)腫瘤部位的動員。由于 Cxcl1/2 的誘導(dǎo)，腫瘤髓樣細(xì)胞的增多與抗 PD-L1 治療的完全緩解率降低顯著相關(guān)。

在 EMT6 乳腺腫瘤模型中，使用 CXCR1/2 抑制劑靶向髓系細(xì)胞募集可抑制腫瘤生長，并與抗 PD-L1 聯(lián)合使用時協(xié)同延長生存期。

結(jié)論

03

總的來說，本研究生成的信息為免疫治療的耐藥機制提供了動態(tài)的、機制層面的見解，并為聯(lián)合免在 EMT6 乳腺腫瘤模型中，使用 CXCR1/2 抑制劑靶向髓系細(xì)胞募集可抑制腫瘤生長，并與抗 PD-L1 聯(lián)合使用時協(xié)同延長生存期。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/13/12/e012606-16

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