當EGFR合并這些基因突變時，奧希替尼可能原發耐藥

EGFR-TKIs主要通過與EGFR酪氨酸激酶區域的三磷酸腺苷競爭性結合，從而阻斷EGFR 信號通路的傳遞 。 當患者經EGFR-TKIs治療前后發生EGFR基因其他位點的二次突變或EGFR旁路激活等情況時，均可導致對EGFR-TKIs治療耐藥。

原發性耐藥

原發性耐藥是指腫瘤基于生物學或遺傳特性而對初始治療無響應 ，或接受EGFR-TKIs 治療3個月內疾病進展。大約30%的EGFR突變患者表現出對EGFR-TKIs的原發性耐藥 。

FLAURA 研究發現原發性耐藥患者在基線時存在特定分子特征，如同時存在TP53 錯義突變，或RBM10、HER2、MET、SMARCA4、RICTOR 基因異常，以及PIK3CA共突變、PTEN、RB1、CCND1/2、CCNE1、CDK4/6、BIM缺失多態性等。

繼發性耐藥

繼發性耐藥是指腫瘤初始對治療藥物敏感，或經初始治療后患者獲得緩解或持續臨 床獲益超過3個月， 但在后續繼續治療過程中出現的疾病進展。

（1）EGFR 依賴性耐藥

常見EGFR 依賴性耐藥機制主要與干擾EGFR-TKIs共價結合的位點突變有關。 EGFR-20號外顯子的T790M 位點突變是一、二代 EGFR-TKIs 的主要耐藥機制。

第三代EGFR-TKIs 藥物如奧希替尼雖可同時靶向T790M 耐藥突變和 EGFR 敏 感突變 ，但C797S 、L792X 、G796S 、L718Q 等位點突變均可阻礙奧希替尼與靶點結合，導致奧希替尼EGFR 依賴性耐藥。

（2）EGFR 非依賴性耐藥

EGFR非依賴性耐藥主要包括旁路激活途徑、下游信號通路的激活，以及組織學轉化等。

① 旁路激活途徑，包括 MET 擴增或過表達、HER2 突變或擴增 、 RET融合 、 ALK融 合 、NTRK 融 合 、FGFR3 融合、ROS1 融合等。其中MET擴增較為 常見 。

FLAURA 研究中HER2擴增占2%，RET融合、ALK融合等機制發生率為1%～3 %。其他旁路活化耐藥機制還包括細胞周期基因異常，如CDK6擴增、CDK4 、擴增、CCND1擴增等。

② 下游信號通路的激活，如KRAS 、BRAF 突變，PIK3CA突變或擴增和細胞周期相關基因異常等。

KRAS G12A 、G12C 、G12D突變見于2%～7%的耐藥患者；

BRAF突變和重排也是可能的耐藥機制，最常見的是BRAF V600E突變，發生率為2 %～ 4 %；

PIK3CA是PI3K通路下游催化亞單位，突變見于3%～7%的奧希替尼一線治療耐藥患者和4%～10%的二線治療耐藥患者，其中E545K突變是最常見突變位點，此外還有 E453K 突變等。

③ 組織學轉化或表型改變，如腫瘤發生SCLC轉化、鱗癌轉化或上皮間質轉化。

組織學轉化在第三代TKIs一線應用時較后線應用更為常見 ，SCLC 轉化是最常見類型，也有鱗狀細胞癌和大細胞神經內分泌癌轉化。

進展時液體活檢發現RB1和TP53突變也提示神經內分泌轉化可能 。

FLAURA研究還包括多重耐藥機制，包括MET/CCND1，MET/BRAF V600E，ALK/EGFR C797S，EGFR/CCNE1/CCND3/HER2等。

EGFR-TKIs 聯合化療方案的耐藥機制

EGFR-TKIs 聯合化療方案在臨床應用中取得重要突破中取得重要突破。基于 FLAURA2 研究的陽性結果，奧希替尼聯合化療已獲批一線治療適應證。

基于FLAURA2研究的耐藥機制分析結果顯示：奧希替尼聯合化療組與奧希替尼單藥組最常見的獲得性耐藥突變譜類似：C797S突變（單藥組更顯著）和 MET 擴增，未檢測到新的耐藥機制。

聯合方案耐藥機制沒有受化療的影響，和TKIs單藥耐藥類似 。

來源：腫瘤筆記

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