旁觀者變主力？多特異性抗體“改寫”冷腫瘤免疫戰局| 楊帆團隊揭示“旁觀者困局”的破解方式

在癌癥免疫治療最棘手的難題中，“免疫冷腫瘤”一直像一塊難啃的硬骨頭。它們 T 細胞少、反應弱、對免疫檢查點抑制劑也常常無動于衷。但研究者們逐漸發現事情并沒那么簡單——很多冷腫瘤并不是沒有 T 細胞，而是這些 T 細胞根本“不知道該打誰”。它們狀態良好，卻因為缺乏識別信號而在腫瘤邊上“圍觀”；與此同時，腫瘤內部又被一群免疫抑制性巨噬細胞占據，像一支“腫瘤守衛隊”，不斷給免疫系統踩剎車。看似兵力充足，卻組織不起一支有效的戰斗隊伍。因此，一個關鍵問題被擺上臺面：能不能讓旁觀者T 細胞加入戰斗？又能不能把巨噬細胞從“剎車片”變成“助攻手”？

近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院婦產科楊帆研究員、莊光磊研究員和狄文教授團隊在

Nature Biomedical Engineering

高親和力的 B7H3 負責精準鎖定腫瘤；CD3 被“藏”在分子內部，只有當抗體成功靠近腫瘤時才被 T 細胞觸及，避免誤激活；而低親和力的 PD-L1 模塊既保證安全性，又為局部細胞互動留下調控空間。這種結構使抗體在腫瘤中像一座動態信號橋，讓本來互不相干的細胞形成短暫而高效的免疫聯盟。

真正令人意外的突破來自機制解析——研究團隊發現 PD-L1 在這支抗體中發揮的作用，完全超出了傳統免疫抑制靶點的范疇。它不再是被阻斷的“剎車”，而是在多特異結構共同作用下被“重新功能化”，成為拉近 PD-L1? 巨噬細胞與活化 T 細胞的重要樞紐。當這個微型互作界面形成后，T 細胞釋放的 IFN-γ 會直接促使巨噬細胞發生重編程，從抑制者轉變為免疫促進者，并源源不斷地產生IL-15；IL-15 又反過來讓 T 細胞保持增殖、活性與殺傷，從而構建出一個自我放大的免疫循環。

更巧的是，IFN-γ還會進一步提升周圍巨噬細胞的PD-L1 表達，讓更多細胞被納入協同體系。依托這一新機制，即便在T 細胞數量極少的冷腫瘤中，這支抗體也能讓少量T 細胞發動持續而強勁的抗腫瘤攻勢。更重要的是，該策略在多種人源化體外模型與人源化小鼠中均導致顯著腫瘤退縮甚至完全清除；為了推動臨床轉化，團隊還基于跨癌種的體外藥效數據與轉錄組特征，構建了機器學習預測模型——可以預判哪些患者會從這種多特異性抗體中獲益，為未來臨床試驗奠定了精準篩選基礎。

綜上，這項工作從腫瘤免疫生態的多細胞結構出發，通過結構化、多層級的抗體設計重新激活旁觀者T 細胞、重塑巨噬細胞功能，為長期困擾臨床的免疫冷腫瘤提供了創新意義的新型治療策略，也為下一代多特異性免疫藥物的研發指明了方向。

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院婦產科、上海市婦科腫瘤重點實驗室楊帆研究員、莊光磊研究員、狄文教授、上海中醫藥大學張繼偉研究員以及禮進生物王結義博士為本文共同通訊作者；仁濟醫院楊昌瑞、郭珊妮、葉凱雁和丁一宗為共同第一作者。此外，仁濟醫院婦產科殷霞教授、復旦大學中山醫院婦瘤科向禮兵教授、復旦大學趙興明教授、楊禹丞研究員等也為本項研究做出重要貢獻。

楊帆課題組長期聚焦腫瘤免疫微環境與精準免疫治療(https://www.xmol.com/groups/FanYLab)，致力于解析空間免疫生態的多細胞調控機制并開發具有臨床應用前景的免疫藥物。團隊誠摯招聘博士后：對腫瘤微環境，免疫治療及藥物開發感興趣，具有免疫學，生物信息學等學科背景優先。簡歷投遞：fanyangforever@gmail.com

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41551-025-01569-4

DOI：10.1038/s41551-025-01569-4

來源 | 上海交通大學 醫學院附屬仁濟醫院婦產科

編輯 | 木白

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