【JACS】周其林院士團隊，一次性解決羧酸、酯和酰胺還原為醛的難題！化學選擇性高！

芳香族羧酸衍生物的選擇性還原是合成結構多樣芳香族醛的便捷途徑，但該轉化存在兩大核心挑戰：一是醛的還原電位通常低于其對應的羧酸衍生物，易發生過度還原生成醇；二是酸、酯、酰胺、酰鹵等不同羧酸衍生物的還原活性差異顯著，難以建立通用的電還原方法。傳統方法雖對特定底物有效，但多依賴氫化物試劑與路易斯酸添加劑；早期電化學方法則存在底物范圍窄、選擇性低、官能團耐受性差等問題，因此開發一種通用、高選擇性的芳香族羧酸衍生物電還原制醛方法具有重要意義。

近日，南開大學周其林院士團隊報道了一種電化學方法 —— 通過硅輔助電還原策略結合交流電（AC）電解，實現多種芳香族羧酸及其衍生物向醛的選擇性還原。該方案在溫和條件下展現出高化學選擇性、寬底物范圍及良好的官能團兼容性，從而能夠高效合成多種芳香族醛。機理研究表明，反應過程涉及酮基自由基中間體，凸顯了硅基在最終醛產物形成中的關鍵作用。 【

J. Am. Chem. Soc.

反應條件優化

研究以 2 - 萘甲酸甲酯（1a）為模型底物，通過系統篩選確定最優反應條件：在未分隔電解槽中，以石墨氈為電極，采用 0.5 Hz 方波交流電，4.0 V 電壓（Vpp），三甲基硅基氰（TMSCN，3.0 當量）為硅源，N,N - 二異丙基乙胺（DIPEA，3.0 當量）為電子供體，碘化鈉（NaI，0.05 M）為支持電解質，N,N - 二甲基甲酰胺（DMF）為溶劑，氬氣氛圍下室溫反應 5 h，隨后加入 1.1 當量的四丁基氟化銨三水合物（nBu4NF?3H2O）處理，目標產物 2 - 萘甲醛（1）的分離收率達 81%。

電壓：降低電壓至 3.5 V 時反應被顯著抑制，收率僅 34%；升高至 4.5 V 雖實現完全轉化，但收率降至 47%；

頻率：微調交流電頻率（1.0 Hz、0.2 Hz）均導致收率下降，分別為 65% 和 68%；

電解類型：替換為直流電（DC）時無目標產物生成，反而得到 70% 收率的副產物 1,2,3,4 - 四氫萘 - 2 - 甲酸甲酯；

電極材料：鉑電極替代石墨氈時收率降至 20%，碳板則僅檢測到痕量產物；

溶劑：替換為二甲基亞砜（DMSO）或乙腈（MeCN），收率分別降至 10% 和 31%；

電子供體：三乙胺（Et3N）替代 DIPEA 時收率為 74%，二甲基硫醚（Me2S）和三苯基膦（PPh3）則效果不佳或抑制反應；

支持電解質：四丁基碘化銨（nBu4NI）與 NaI 效果相當（收率 80%），高氯酸鋰（LiClO4）則完全無效，證明碘離子對反應至關重要；

硅試劑：三甲基硅基疊氮（TMSN3）僅給出 34% 收率，三甲基硅基氯（TMSCl）和三甲基硅基碘（TMSI）僅產生痕量產物；減少 TMSCN 至 1.5 當量時，收率降至 42%。

底物范圍與反應選擇性

底物普適性：在最優條件下，該方法展現出廣泛的底物兼容性。

酯類底物（1-10）可高效還原為對應醛，甲氧基、氟原子、頻哪醇硼、砜、氰基等官能團均能耐受；酸類底物（11-31）收率中等到良好，涵蓋含甲氧基、羥基、亞砜、磺酰胺、三氟甲基、苯基、二芳基膦、氰基、氟原子及 N-、S-、O - 芳香雜環的多種結構；此外，氮苯基的酰胺類（32-42）、酰氯（1d）、羧酸鈉（1e）、吡啶酯（1f）和硫酯（36b、36c）均能順利反應，充分證明該方法對羧酸衍生物還原的普適性。

反應選擇性：系統研究發現底物反應活性順序為酰胺 > 酸 > 酯，這種分級活性使得能夠精準選擇性修飾目標羧基，同時保留其他羧基（43-46）。雙羧基化合物在 3.0 當量 TMSCN 作用下可保留一個羧基（如 45），6.0 當量 TMSCN 時則完全還原為二醛（如 46），體現了該方案在合成有用中間體方面的可調性。

將該電化學方法與傳統氫化物還原方法（DIBAL-H）在相同底物上進行對比：本方法合成化合物 1、35、43 的收率分別為 83%、71%、71%；而 DIBAL-H 在優化條件下（即使低溫至 - 78°C），仍生成大量副產物，目標醛收率均低于 20%，充分證明該電化學方案在選擇性與普適性上的顯著優勢。

應用價值

由于醛基對藥物活性具有重要影響且易于轉化，向天然產物和藥物分子中引入醛基可顯著提升新藥發現效率。該電還原方法成功應用于多種生物活性分子及其衍生物的后期修飾，高效引入醛基，且可實現克級合成（10 mmol 規模），凸顯其在實際合成中的應用潛力。

機理研究

通過中間體分離、自由基捕獲、對照實驗、同位素標記及循環伏安法（CV）等手段闡明反應機理。

中間體與自由基驗證：成功分離酯還原過程中的關鍵中間體 int-1，該中間體由 TMSCN 與酯還原生成的縮醛相互作用形成，經 nBu4NF 處理轉化為最終產物；自由基捕獲實驗中，加入自旋捕獲劑 5,5 - 二甲基 - 1 - 吡咯啉 N - 氧化物（DMPO）檢測到芐基自由基的特征電子順磁共振（EPR）信號（g=2.0057, An=14.4 G, Ah=19.6 G），證實自由基參與反應。

關鍵反應組分的作用：對照實驗結合 CV 分析表明，DIPEA 和 NaI 等具有氧化活性的物種顯著影響收率，高分辨質譜（HRMS）檢測到副產物物種 VII；TMSCN 是產物形成的必需組分，缺失則無產物生成，其作用是與還原自由基物種反應；DIPEA 和 NaI 缺失會因質子源不足或氧化態 DIPEA 穩定劑缺乏導致收率大幅下降。

醛基氫的來源：同位素標記實驗顯示，醛基氫來自體系中的痕量水和 DIPEA。以氘代 DMF（DMF-d7）為溶劑時產物氘代率為 0%；加入重水（D2O）或用氘代二環己基乙胺（Cy2NCD2CD3）替代 DIPEA，氘代率分別為 60% 和 35%；兩者共同使用時氘代率提升至 84%。直流電條件下氘代率低且副產物多，原因是直流電促進質子在陰極積累，且副產物生成需更多電子，導致 DIPEA 氧化增強和質子生成增加。

還原電位與反應選擇性：CV 分析表明，1 - 萘甲醛的還原電位低于其前體（酸、酯、酰胺），解釋了過度還原的難題；羧酸衍生物的還原電位順序為酰胺 < 酸 < 酯，與觀察到的反應選擇性一致。

提出機理：交流電首先將 2 - 萘甲酸甲酯還原為自由基陰離子 II；在氧化態 DIPEA 輔助下，TMSCN 與 II 反應生成 III；III 還原為 IV 后奪取質子形成中間體 V（int-1），經 nBu4NF 處理得到最終產物 1；陽極半周期內，DIPEA 和碘化物被氧化，促進硅基釋放、平衡體系電荷并提供所需質子。

作者開發了一種通過硅輔助交流電電解實現多種芳香族羧酸衍生物選擇性還原為醛的電化學方案。該方法操作簡便、化學選擇性優異且底物兼容性廣，為芳香族羧酸衍生物選擇性還原制醛提供了一種極具潛力的解決方案。利用該方法，可直接從羧酸衍生物（包括酸、酯、酰胺）和生物活性分子合成多種芳香族醛。

參考資料：Electroreduction of Aromatic Carboxylic Derivatives to Aldehydes；Yu-Jia Chen,# Pengfei Xie,# Lei Zhang, Anzai Shi, Youai Qiu,* and Qi-Lin Zhou*；

J. Am. Chem. Soc.

, 147 , 43737–43744； https://doi.org/10.1021/jacs.5c14069