愈知有道 | 王永勝教授：Ki-67賦能CDK4/6抑制劑治療人群分層，優(yōu)化HR+/HER2-乳腺癌精準(zhǔn)之路

導(dǎo)讀

2025年美國(guó)圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）上，山東省腫瘤醫(yī)院王永勝教授發(fā)布了其與團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)備受矚目的多中心前瞻性臨床研究結(jié)果（PS2-07-20）。該研究聚焦于通過(guò)短期適應(yīng)性新輔助內(nèi)分泌治療（NET）篩選出CDK4/6抑制劑強(qiáng)化治療獲益人群，并以Ki-67作為分層指導(dǎo)指標(biāo)。結(jié)果顯示，在初始芳香化酶抑制劑（AI）治療反應(yīng)不佳的HR+/HER2-乳腺癌患者中，加用CDK4/6抑制劑可顯著降低Ki-67水平，提示該部分患者能夠從后續(xù)強(qiáng)化治療中獲益1。惡性上皮C2細(xì)胞簇及FUT6可能是CDK4/6抑制劑耐藥的新靶點(diǎn)，而適應(yīng)性治療期間持續(xù)存在或新出現(xiàn)的PIK3CA和TP53突變，或也可作為對(duì)序貫AI和CDK4/6i治療耐藥的分子標(biāo)志物1。這些發(fā)現(xiàn)不僅探索了Ki-67指導(dǎo)的適應(yīng)性治療策略的臨床可行性，也為克服耐藥機(jī)制、推動(dòng)精準(zhǔn)治療提供了重要線索。

值此契機(jī)，醫(yī)脈通特邀王永勝教授，就該研究的背景及意義分享真知灼見(jiàn)，并展望未來(lái)HR+/HER2-乳腺癌診療的發(fā)展前景，為臨床診療實(shí)踐注入新的方向與動(dòng)力。

2025 SABCS現(xiàn)場(chǎng)壁報(bào)：PS2-07-20

專家簡(jiǎn)介

- 王永勝 教授 -

山東省腫瘤醫(yī)院

• 二級(jí)教授 博士生導(dǎo)師 人民名醫(yī)

• 山東省腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤學(xué)科主任

• 乳腺外科國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目帶頭人

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專委會(huì)常委第八/九屆副主委

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)國(guó)際醫(yī)療交流分會(huì)副主委

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)理事乳腺癌專家委員會(huì)常委

• 國(guó)家衛(wèi)健委乳腺癌診療規(guī)范專家組成員

• 山東省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)副主委乳腺腫瘤學(xué)組組長(zhǎng)

• 山東省腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌學(xué)組組長(zhǎng)

Q1：近期，您與團(tuán)隊(duì)在2025年SABCS大會(huì)上發(fā)布的一項(xiàng)多中心前瞻性研究引起了廣泛關(guān)注。該研究聚焦于Ki-67指導(dǎo)的HR+/HER2-乳腺癌適應(yīng)性新輔助治療后CDK4/6抑制劑治療分層及耐藥機(jī)制探索。能否請(qǐng)您介紹這項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)初衷與整體思路？

王永勝 教授

近年來(lái)，CDK4/6抑制劑強(qiáng)化輔助治療顯著改善了乳腺癌患者的生存預(yù)后，Ⅲ期monarchE試驗(yàn)7年隨訪數(shù)據(jù)2與NATALEE試驗(yàn)5年隨訪數(shù)據(jù)3均證實(shí)，CDK4/6抑制劑強(qiáng)化輔助治療可將HR+/HER2-乳腺癌患者的無(wú)侵襲性疾病生存期（IDFS）絕對(duì)獲益率提升4.5%–6.5%，然而，其伴隨的不良反應(yīng)及較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)同樣不容忽視。因此，如何精準(zhǔn)篩選真正受益于強(qiáng)化治療的人群，避免治療過(guò)度或不足，已成為臨床實(shí)踐亟需解決的重要課題。

基于上述背景，我們團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、前瞻性臨床試驗(yàn)，旨在采用適應(yīng)性NET治療指導(dǎo)CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的患者選擇，并進(jìn)一步探索CDK4/6抑制劑耐藥的潛在分子機(jī)制。研究納入絕經(jīng)后Ⅱ–Ⅲ期且基線Ki-67>10%的HR+/HER2-乳腺癌患者。所有患者均接受為期2周的芳香化酶抑制劑（AI）新輔助內(nèi)分泌治療，隨后進(jìn)行第二次腫瘤活檢，并根據(jù)治療后Ki-67水平（閾值為10%）將患者分為兩組：AI應(yīng)答組和AI無(wú)應(yīng)答組。AI應(yīng)答組直接接受手術(shù)治療；AI無(wú)應(yīng)答組則在手術(shù)前額外接受1個(gè)月的AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療。同時(shí)，分別在新輔助內(nèi)分泌治療前、AI單藥治療后及AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療后采集腫瘤組織樣本，用于后續(xù)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序及下一代測(cè)序（NGS）檢測(cè)。

Q2：本研究在Ki-67分層指導(dǎo)價(jià)值及CDK4/6i耐藥機(jī)制方面取得了諸多突破性結(jié)果，能否請(qǐng)您分享這些結(jié)果及其意義？

王永勝 教授

Ki-67作為反映腫瘤增殖活性的重要生物標(biāo)志物，在新輔助內(nèi)分泌治療中已顯示出預(yù)測(cè)療效與長(zhǎng)期結(jié)局的潛力。既往多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均表明4,5，基線Ki-67水平與AI治療后的Ki-67水平，可為輔助治療決策提供重要參考，特別是NET開(kāi)始后2–4周時(shí)測(cè)得的Ki-67水平，相較于基線值能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者預(yù)后。因此，本研究選擇Ki-67水平作為分層指標(biāo)，用于指導(dǎo)CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療患者選擇。結(jié)果顯示1，2023年2月至2025年2月，共納入120例患者，經(jīng)2周AI治療后，68.3%（82/120）的患者Ki-67≤10%（AI應(yīng)答組），31.7%（38/120）的患者Ki-67>10%（AI無(wú)應(yīng)答組)。在AI無(wú)應(yīng)答組中，50%（19/38）的患者在接受一周期AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療后Ki-67仍然高于10%（定義為CDK4/6抑制劑無(wú)應(yīng)答者），剩余50%的患者則Ki-67≤10%（定義為CDK4/6抑制劑應(yīng)答者）。研究期間未觀察到新的藥物相關(guān)不良事件。

與此同時(shí)，本研究對(duì)23例患者進(jìn)行了單細(xì)胞測(cè)序，包括AI應(yīng)答者（n=7）、AI無(wú)應(yīng)答者（n=12）、CDK4/6抑制劑應(yīng)答者（n=2）和CDK4/6抑制劑無(wú)應(yīng)答者（n=2），共識(shí)別出7個(gè)不同的細(xì)胞簇：B細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞。其中，肥大細(xì)胞在AI無(wú)應(yīng)答組中顯著富集，而惡性上皮C2細(xì)胞簇在CDK4/6抑制劑無(wú)應(yīng)答組中明顯增多1。對(duì)52例腫瘤樣本進(jìn)行的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果顯示，CDK4/6抑制劑無(wú)應(yīng)答組中FUT6、APOF和SERPINA6表達(dá)上調(diào)，其中FUT6的差異表達(dá)最為顯著1。

此外，我們還對(duì)患者的治療前后樣本進(jìn)行NGS檢測(cè)，并對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行整體分析顯示。目前最新結(jié)果共納入75例患者的數(shù)據(jù)，AI治療前PIK3CA突變檢出率為53.2%，AI治療后為50.6%（其中AI無(wú)應(yīng)答組為58.1%，AI應(yīng)答組為46.2%）。而在AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療后，PIK3CA突變檢出率降至39.1%（其中CDK4/6抑制劑無(wú)應(yīng)答組為54.5%，應(yīng)答組為25.0%）。TP53突變檢出率在AI治療前為33.9%，AI治療后為39.8%，AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療后升至47.8%（其中CDK4/6抑制劑無(wú)應(yīng)答組為63.6%，應(yīng)答組為33.3%）。研究中還針對(duì)14例接受CDK4/6抑制劑治療且有基線和治療后樣本的患者進(jìn)行NGS檢測(cè)，結(jié)果顯示：從基線到內(nèi)分泌治療后，再到CDK4/6i治療后，患者PIK3CA的突變狀態(tài)保持不變?；€時(shí)攜帶PIK3CA突變的腫瘤，經(jīng)過(guò)內(nèi)分泌及CDK4/6抑制劑治療后仍檢測(cè)到該突變。

基于上述研究結(jié)果，提示對(duì)于初始AI治療反應(yīng)不佳的患者，加用CDK4/6抑制劑可能通過(guò)顯著降低Ki-67水平實(shí)現(xiàn)治療增效，表明該部分患者能夠從CDK4/6抑制劑強(qiáng)化治療中獲益。此外，惡性上皮C2細(xì)胞簇及FUT6可能成為CDK4/6抑制劑耐藥相關(guān)的潛在治療靶點(diǎn)。與此同時(shí)，在適應(yīng)性治療期間，PIK3CA等基因突變率與新輔助內(nèi)分泌治療療效相關(guān)，提示PIK3CA等基因突變也可作為CDK4/6抑制劑耐藥的分子標(biāo)志物，同時(shí)小樣本的配對(duì)檢測(cè)結(jié)果比較也提示PIK3CA突變克隆并未被治療清除，而是能夠存活至治療末期，這為未來(lái)耐藥機(jī)制的深入研究提供了線索。

Q3：本研究在 Ki-67 分層指導(dǎo)價(jià)值之外，還在NGS檢測(cè)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)了PIK3CA突變的持續(xù)存在，基于這些新靶點(diǎn)與分子標(biāo)志物，是否能為HR+/HER2-乳腺癌早期新輔助治療階段，盡早把 AI±CDK4/6i的無(wú)應(yīng)答者盡早識(shí)別出來(lái)并轉(zhuǎn)化為可及的治療決策？

王永勝 教授

Ki-67是反映腫瘤增殖情況的重要指標(biāo)，但單一指標(biāo)存在生物學(xué)異質(zhì)性。PIK3CA突變通常賦予PI3K通路持續(xù)激活，而這一通路的穩(wěn)固存在可能為腫瘤細(xì)胞提供替代增殖/生存信號(hào)，在ER通路或細(xì)胞周期調(diào)控通路受抑制時(shí)依然支持腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。因此在臨床診療中，把PIK3CA突變狀態(tài)疊加進(jìn)去，可以給予患者更加精準(zhǔn)的決策指導(dǎo)。2025版《PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑治療乳腺癌臨床應(yīng)用專家共識(shí)》也指出6，PIK3CA突變可導(dǎo)致內(nèi)分泌治療、CDK4/6抑制劑治療、化療治療耐藥，并與乳腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。且既往研究發(fā)現(xiàn)，PIK3CA基因突變是導(dǎo)致乳腺癌患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期（OS）縮短的不良預(yù)后因素。一項(xiàng)納入4項(xiàng)前瞻性新輔助化療隨機(jī)Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)的分析顯示7，PIK3CA突變可能影響早期乳腺癌患者新輔助化療療效及長(zhǎng)期預(yù)后，其中第20號(hào)外顯子熱點(diǎn)突變與新輔助化療后病理完全緩解率降低具有相關(guān)性。

因此，結(jié)合本項(xiàng)研究的結(jié)果可以得到，在適應(yīng)性新輔助治療中持續(xù)存在的PIK3CA突變，有望成為預(yù)測(cè)CDK4/6抑制劑耐藥的關(guān)鍵分子標(biāo)志物，具有重要指導(dǎo)價(jià)值。在實(shí)際診療中盡早開(kāi)展PIK3CA突變基因檢測(cè)，可為臨床判斷治療應(yīng)答情況提供動(dòng)態(tài)參考，實(shí)現(xiàn)在早期NET階段即識(shí)別CDK4/6抑制劑治療耐藥群體。同時(shí)，存在PIK3CA突變的患者后續(xù)可探索伊那利塞等PI3Kα 抑制劑的潛在優(yōu)勢(shì)。

Q4：結(jié)合本項(xiàng)研究的成果，其對(duì)HR+/HER2-乳腺癌臨床精準(zhǔn)治療的當(dāng)前實(shí)踐和未來(lái)方向，帶來(lái)了哪些最重要的啟示？請(qǐng)您從臨床實(shí)踐角度進(jìn)一步解讀？

王永勝 教授

根據(jù)2025版《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南》建議8，對(duì)于需要術(shù)前新輔助治療而又不適合化療、暫時(shí)不適合手術(shù)或無(wú)須即刻手術(shù)，以及新輔助化療不敏感或療效欠佳的激素依賴型患者，可考慮新輔助內(nèi)分泌治療，且短期適應(yīng)性新輔助內(nèi)分泌治療可以為篩選適合強(qiáng)化治療的人群提供新的思路。而考慮到CDK4/6抑制劑的不良反應(yīng)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，進(jìn)行適應(yīng)性新輔助內(nèi)分泌治療策略能夠避免治療不足或過(guò)度。

在此背景下，如何利用適應(yīng)性新輔助內(nèi)分泌治療準(zhǔn)確識(shí)別并篩選出真正能夠從CDK4/6抑制劑強(qiáng)化治療中獲益的人群，成為優(yōu)化治療策略、平衡療效與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵臨床問(wèn)題。本研究帶來(lái)的結(jié)果提示，Ki-67動(dòng)態(tài)評(píng)估可作為新輔助/輔助CDK4/6抑制劑治療決策的重要指標(biāo)。對(duì)于新輔助AI治療反應(yīng)不佳（Ki-67＞10%）的患者，加用CDK4/6抑制劑強(qiáng)化治療可獲益1，這為臨床精準(zhǔn)實(shí)施強(qiáng)化治療提供了可行的循證支撐。同時(shí)，本研究提示惡性上皮C2細(xì)胞簇及FUT6可能成為CDK4/6抑制劑耐藥相關(guān)的潛在治療靶點(diǎn)，且在適應(yīng)性治療期間持續(xù)存在或新出現(xiàn)的PIK3CA與TP53突變1，同樣有望成為AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療耐藥的生物標(biāo)志物。這些發(fā)現(xiàn)不僅為臨床實(shí)現(xiàn)個(gè)體化強(qiáng)化治療提供了關(guān)鍵生物標(biāo)志物靶點(diǎn)，更為未來(lái)耐藥機(jī)制研究和治療策略調(diào)整提供了新思路。

在精準(zhǔn)治療的時(shí)代背景下，生物標(biāo)志物具有重要的應(yīng)用價(jià)值。結(jié)合本研究帶來(lái)的一系列啟發(fā)與思考，未來(lái)HR+/HER2-乳腺癌臨床治療可繼續(xù)深入探索如何利用特定生物標(biāo)志物優(yōu)化CDK4/6抑制劑強(qiáng)化治療獲益人群的篩選策略，如通過(guò)Ki-67水平變化精準(zhǔn)篩選CDK4/6抑制劑強(qiáng)化治療獲益人群。同時(shí)，一些特定基因，如PIK3CA突變檢測(cè)應(yīng)在臨床中大力普及，并將檢測(cè)時(shí)機(jī)前移，以便盡早篩查出攜帶特定突變基因的乳腺癌患者，及時(shí)采取伊那利塞等靶向藥物，以改善患者生存獲益。相信在未來(lái)，隨著更多生物標(biāo)志物相關(guān)的臨床研究成果和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，將持續(xù)推動(dòng)乳腺癌治療模式向更動(dòng)態(tài)、個(gè)體化的方向發(fā)展，最終使更多患者獲益。

參考文獻(xiàn)：

1.Y. Wang, et al .Ki-67-guided stratification and resistance mechanism analysis of CDK4/6 inhibitor therapy following adaptiveneoadjuvant endocrine treatment in HR+/HER2? breast cancer. 2025 SABCS Poster PS2-07-20.

2.Johnston S, et al. Overall survival with abemaciclib in early breast cancer. Ann Oncol. 2025 Oct 17:S0923-7534(25)04948-8.

3.Crown J, et al. Adjuvant ribociclib plus nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in patients with HR-positive/HER2-negative early breast cancer: 5-year follow-up of NATALEE efficacy outcomes and updated overall survival. ESMO Open. 2025 Nov;10(11):105858.

4.Ellis MJ, et al. Ki67 Proliferation Index as a Tool for Chemotherapy Decisions During and After Neoadjuvant Aromatase Inhibitor Treatment of Breast Cancer: Results From the American College of Surgeons Oncology Group Z1031 Trial (Alliance). J Clin Oncol. 2017 Apr 1;35(10):1061-1069.

5.Smith I, et al. Long-term outcome and prognostic value of Ki67 after perioperative endocrine therapy in postmenopausal women with hormone-sensitive early breast cancer (POETIC): an open-label, multicentre, parallel-group, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1443-1454.

6.中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì),等.PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑治療乳腺癌臨床應(yīng)用專家共識(shí).中華腫瘤雜志,2022,44(7):673-692.

7.Yuan H, et al. Association of PIK3CA Mutation Status before and after Neoadjuvant Chemotherapy with Response to Chemotherapy in Women with Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2015 Oct 1;21(19):4365-72.

8.中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì). 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)乳腺癌診療指南 2025. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2025.

小調(diào)研

撰寫(xiě)：Carmen

審校：Ninian

排版：Atai

執(zhí)行：Atai

本平臺(tái)旨在為醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士傳遞更多醫(yī)學(xué)信息。本平臺(tái)發(fā)布的內(nèi)容，不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導(dǎo)，也不應(yīng)被視為診療建議。如該等信息被用于了解醫(yī)學(xué)信息以外的目的，本平臺(tái)不承擔(dān)相關(guān)責(zé)任。本平臺(tái)對(duì)發(fā)布的內(nèi)容，并不代表同意其描述和觀點(diǎn)。若涉及版權(quán)問(wèn)題，煩請(qǐng)權(quán)利人與我們聯(lián)系，我們將盡快處理。