Nature子刊：楊帆團隊等開發癌癥免疫治療新策略，利用三特異抗體重構免疫互作，治療免疫冷腫瘤

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在許多“免疫冷腫瘤”中，能夠識別腫瘤的特異性 T 細胞十分稀缺，而相當數量狀態良好的 T 細胞卻因無法識別腫瘤抗原而長期“旁觀”。與此同時，腫瘤內部又充斥免疫抑制性的巨噬細胞，使得 T 細胞難以維持持續殺傷。

如何讓“旁觀者”真正投入戰斗，并反向利用巨噬細胞為免疫反應助力，成為破解實體瘤免疫治療瓶頸的關鍵。

2025 年 12 月 10 日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院、上海市婦科腫瘤重點實驗室楊帆研究員團隊聯合莊光磊研究員和狄文教授，在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發表了題為：A trispecific antibody engaging T cells with tumour and myeloid cells augments antitumour immunity 的研究論文。

該研究開發了一種三特異性抗體——B7H3×CD3×PDL1，能夠同時結合 T 細胞、腫瘤細胞和巨噬細胞，以增強抗腫瘤免疫。

該研究提出了一條突破傳統的腫瘤免疫治療的新路徑——不再依賴稀有的腫瘤特異性 T 細胞，而是激活腫瘤中大量存在的旁觀者 T 細胞；不再將巨噬細胞視為抑制腫瘤的障礙，而是將其反向轉化為免疫反應的“助推引擎”。

研究團隊開發出三特異性 T 細胞接合器（Tri-specific T-cell Engager，TriTCE）——B7H3×CD3×PDL1，通過分級親和力設計，構建了一種“動態可及”的多細胞協同模式：高親和力的雙價結構精準錨定腫瘤細胞 B7H3；CD3 以內嵌方式隱藏于抗體結構中，僅在靠近腫瘤時才被 T 細胞有效接觸，從而避免誤激活；而 PDL1 結合模塊則被設計為較低親和力，使多靶點互動在腫瘤局部保持可控狀態。

該策略在腫瘤細胞-PBMC 共培養、患者來源單細胞懸液與腫瘤組織切片等多層級模型中均展現出顯著療效，并在多種人源化腫瘤小鼠模型中誘導腫瘤明顯退縮甚至完全清除。

更具突破性的是，機制解析揭示了 PDL1 在該多特異性結構中被賦予新的作用。它不再承擔被阻斷的抑制信號，而是在三模塊的協同中成為拉近 PDL1? 巨噬細胞與活化 T 細胞距離的關鍵樞紐。

在這一局部互作界面中，T 細胞釋放的 IFN-γ 會直接推動免疫抑制性巨噬細胞重編程為免疫促進表型，并誘導其分泌 IL-15。IL-15 進一步增強T細胞的增殖與細胞毒性，使免疫攻擊不斷放大；與此同時，IFN-γ 上調鄰近巨噬細胞的 PDL1，使更多髓系細胞被納入這一正反饋回路。

憑借這一全新的免疫激活機制，即便在 T 細胞數量極少的免疫冷腫瘤中，該策略也能實現“以少勝多”的抗腫瘤效果。

為推動該策略走向臨床，團隊進一步整合跨癌種臨床隊列的體外藥效與轉錄組數據，構建了可預測患者響應的機器學習模型，為未來多特異性抗體的精準受益人群篩選提供了重要工具。

綜上所述，這項研究從腫瘤免疫微環境的多細胞協同結構切入，通過結構化、多層級的抗體設計重新激活旁觀者T細胞、重塑巨噬細胞功能，為免疫冷腫瘤帶來了具有結構性創新意義的新策略，也為下一代多特異性免疫治療藥物的研發提供了新的方向。

值得一提的是，Nature Biomedical Engineering期刊同期發表了題為：Trispecific engager overcomes tumoural immunosuppressive environment 的評論文章，文章指出，楊帆團隊等開發的三特異性抗體克服了腫瘤免疫抑制性微環境，

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院、上海市婦科腫瘤重點實驗室楊帆研究員、莊光磊研究員、狄文教授、上海中醫藥大學張繼偉研究員以及禮進生物王結義博士為論文共同通訊作者；仁濟醫院楊昌瑞、郭珊妮、葉凱雁和丁一宗為論文共同第一作者。此外，仁濟醫院婦產科殷霞教授、復旦大學中山醫院婦瘤科向禮兵教授、復旦大學趙興明教授、楊禹丞研究員等也為該研究做出重要貢獻。

楊帆研究員（國家優青）所在課題組長期聚焦腫瘤免疫微環境與精準免疫治療（https://www.xmol.com/groups/FanYLab），致力于解析空間免疫生態的多細胞調控機制并開發具有臨床應用前景的免疫藥物。團隊誠摯招聘博士后：對腫瘤微環境，免疫治療及藥物開發感興趣，具有免疫學，生物信息學等學科背景優先。簡歷投遞：fanyangforever@gmail.com

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01569-4