從免疫失衡到“藥王”神話：修美樂的崛起、稱霸與謝幕之路

世界上最殘酷的戰爭，往往發生在身體內部。 當原本負責抵御外敵的免疫大軍突然“倒戈”，將自身的關節、皮膚甚至臟器視為仇敵進行瘋狂圍剿，患者面臨的是一場無法逃離的浩劫：晨起的僵硬鎖住四肢，無休止的炎癥侵蝕骨骼，生活質量在日復一日的劇痛中崩塌。在很長一段時間里，面對這種“由于過度防御而導致的自我毀滅”，醫學界幾乎束手無策。 正是這種巨大的臨床痛點，催生了人類醫藥史上最波瀾壯闊的征程?？茖W家們如何從死神的鐮刀下搶回控制權？一款藥物又是如何憑借對這種“免疫背叛”的精準阻斷，登頂全球“藥王”寶座，創下2200億美元的銷售神話？ 這不僅是一個關于疾病的故事，更是一部關于人類如何破解自身免疫密碼、在商業博弈中重塑生命尊嚴的史詩。讓我們從免疫系統的雙重面孔開始，揭開這場跨越世紀的醫療革命。

免疫系統的雙重面孔與自身免疫性疾病的溯源

1. 免疫穩態的生物學基礎

在探討現代生物醫藥的輝煌成就之前，我們必須首先回歸到人體最精密、最復雜的防御網絡——免疫系統。免疫一詞，在現代醫學語境中，早已超越了簡單的“防御”概念，它代表了一種識別“自我”與“非我”的深刻生物學智慧。當病毒、細菌等外源性病原體入侵，或體內細胞發生癌變等異常時，免疫系統會啟動一系列精密調控的級聯反應。這一過程涉及固有免疫與適應性免疫兩大系統的協同作戰：免疫細胞（如T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等）作為沖鋒陷陣的士兵，而免疫分子（如抗體、補體、細胞因子）則作為傳遞指令和執行攻擊的武器，共同構建起捍衛機體健康的防線。

然而，這種強大的攻擊能力必須受到嚴格的調控，以維持一種被稱為“免疫穩態”的動態平衡。在健康狀態下，免疫系統能夠精準地清除威脅，同時對自身組織保持耐受。一旦這種穩態被打破，免疫細胞將無法區分敵我，將矛頭錯誤地指向自身組織，導致持續的炎癥反應和組織損傷，這便是自身免疫性疾病的病理基礎。

2. 自身免疫性疾病的病理譜系與分類

目前已知的自身免疫性疾病種類繁多，超過80種，其臨床表現千差萬別，但病理本質均為免疫耐受的崩潰。根據攻擊目標的范圍，這些疾病主要分為兩大類：

第一類是器官特異性自身免疫病。在此類疾病中，免疫系統的攻擊目標局限于特定的器官或細胞類型。例如，在1型糖尿病（T1DM）中，效應T細胞特異性破壞胰腺中的β細胞，導致胰島素分泌枯竭；在特發性膜性腎病中，攻擊目標則是腎小球足細胞，引發蛋白尿和腎功能損害。此外，皮膚科常見的白癜風、內分泌系統的Graves?。ǘ拘詮浡约谞钕倌[）以及神經系統的重癥肌無力等，均屬于此類。

第二類是系統性自身免疫病。這類疾病反映了免疫網絡的系統性崩潰，自身抗體和免疫復合物攻擊全身多個組織和器官。最為典型的如類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis, RA），其病理特征不僅是關節滑膜的慢性炎癥和骨質破壞，還可累及心血管和肺部系統；系統性紅斑狼瘡（SLE）則被稱為“自身免疫病的各種模型”，可導致腎臟、皮膚、神經系統等多臟器受損。此外，強直性脊柱炎（AS）、干燥綜合征（SS）、系統性硬化癥等也屬于此類嚴重影響患者生活質量的疾病。

自身免疫性疾病的分類與受累器官分布

3. 發病機制深探：遺傳易感性與環境觸發的共謀

自身免疫性疾病的發生并非單一因素所致，而是遺傳易感性與環境觸發因素在時間維度上復雜交互的結果。

?遺傳因素的多維解析

遺傳學研究表明，雖然單基因突變（如AIRE基因突變導致的APECED綜合征）可導致自身免疫病，但絕大多數病例屬于多基因遺傳病。人類白細胞抗原（HLA）等位基因的多態性與多種自身免疫病高度相關。例如，HLA-DRB1特定等位基因與類風濕關節炎的風險密切相關，而HLA-B27則是強直性脊柱炎的強遺傳標志物。除了基因序列本身的差異，表觀遺傳學機制也在其中扮演關鍵角色。研究發現，環境因素可能通過改變DNA甲基化或組蛋白修飾來調控基因表達。例如，1型糖尿病患者的胰島素相關基因啟動子區域呈現異常的高甲基化狀態，導致基因表達失調，從而破壞了免疫耐受。

?環境觸發與分子模擬假說

環境因素往往是點燃自身免疫反應的“導火索”。

?外源化合物與生活方式：吸煙、重金屬暴露、藥物使用等均可誘發免疫異常。特別是香煙煙霧，含有大量脂多糖和自由基，能夠誘導肺部蛋白發生瓜氨酸修飾。在遺傳易感個體中，這種修飾蛋白被識別為新抗原，刺激機體產生抗瓜氨酸蛋白抗體（ACPA），這是類風濕關節炎發病的核心機制之一。

?分子模擬：這是解釋感染誘發自身免疫病的最經典假說。該理論認為，當外源病原體（如病毒、細菌）的抗原表位與宿主自身蛋白的結構（線性序列或空間構象）高度相似時，免疫系統在攻擊病原體的同時，產生的交叉反應性抗體或T細胞會“誤傷”自身組織。

腫瘤壞死因子（TNF）的發現史：從抗癌毒素到炎癥核心的科學跨越

TNF的發現史是醫學史上“歪打正著”的經典案例，它始于對癌癥治療的執著探索，卻最終在自身免疫性疾病的治療中引發了一場革命。

1. 威廉·科利與“科利毒素”的傳奇

這一科學征程的起點可以追溯至19世紀末。1890年，年僅28歲的哈佛醫學院畢業生、紐約醫院外科醫生威廉·科利（William Bradley Coley）經歷了一次職業生涯的頓悟。他目睹了一名17歲女性骨肉瘤患者雖然接受了截肢手術，但仍因癌癥轉移而在極度痛苦中離世。深受觸動的科利開始翻閱醫院的陳舊病歷，試圖尋找治愈癌癥的蛛絲馬跡。

他在檔案中發現了一個奇異的病例：七年前，一位頸部患有無法手術切除的惡性肉瘤的患者，在術后意外感染了丹毒（一種由鏈球菌引起的嚴重皮膚感染）。患者經歷了高燒不退的生死考驗，但隨著感染的痊愈，他頸部的腫瘤竟然奇跡般地消失了，并且在隨后的七年里未見復發。這一發現促使科利提出了一個在當時極具前瞻性的假設：感染過程中產生的某種反應（發熱或免疫激活）可能具有抗腫瘤作用。

科利開始了大膽的臨床嘗試。起初，他直接向腫瘤患者注射活體鏈球菌，試圖人為誘導丹毒感染。雖然部分患者的腫瘤確實縮小了，但活菌注射帶來的感染風險極高，甚至導致了患者死亡。為了提高安全性，科利改進了配方，使用滅活的化膿性鏈球菌和粘質沙雷氏菌混合制備成疫苗。這種制劑后來被稱為“科利毒素”。

在隨后的幾十年里，科利及其繼任者使用這種毒素治療了上千名晚期癌癥患者，取得了令人矚目的療效，部分患者生存期甚至超過了20年。然而，當時的科學界對免疫系統的認知尚處于蒙昧階段，科利無法解釋其作用機制；加之放療和化療技術的興起，這種療法因其效果的不可預測性和嚴重的副作用（高熱、寒戰）而逐漸被主流醫學邊緣化。盡管如此，科利留下的科學火種——即“通過激活機體自身防御機制來對抗癌癥”——為后來的腫瘤免疫治療奠定了思想基礎，他也被后世尊稱為“腫瘤免疫治療之父”。

2. 洛伊德·奧爾德與TNF的實體化

時光流轉至20世紀中葉，科利毒素背后的科學謎題終于迎來了破解者。1958年，洛伊德·奧爾德（Lloyd John Old）加入了紐約斯隆-凱特林研究所，重啟了對科利毒素機制的探索。

奧爾德團隊發現，注射了卡介苗（BCG）或細菌內毒素（LPS）的小鼠，其血清具有一種特殊的能力，能夠導致移植的肉瘤發生出血性壞死。關鍵的血清轉移實驗表明，這種抗腫瘤活性并非來自內毒素本身，而是內毒素刺激宿主免疫系統產生的一種內源性蛋白質。1975年，奧爾德團隊成功分離出這種物質，并根據其在小鼠體內導致腫瘤壞死的現象，將其命名為“腫瘤壞死因子”（Tumor Necrosis Factor, TNF）。

3. 臨床挫折與賽道轉換：從腫瘤到自身免疫

TNF的發現曾在腫瘤學界引起巨大轟動，被視為攻克癌癥的“魔法子彈”。隨著基因工程技術的發展，80年代初，科學家利用重組DNA技術制備了大量高純度的TNF，并迅速投入臨床試驗。

然而，現實給了科學界沉重一擊。在人體臨床試驗中，TNF不僅未能展現出在小鼠模型中那樣的神奇抗癌療效，反而引發了災難性的副作用。患者在接受TNF注射后，出現了類似嚴重感染的劇烈炎癥反應，包括高燒、低血壓休克甚至多器官衰竭。這表明，TNF在人體內扮演的角色遠比“殺死腫瘤”要復雜得多，它更像是一個強效的炎癥介質。

正當TNF在腫瘤治療領域折戟沉沙之時，費爾德曼（Sir Marc Feldmann）和邁尼（Sir Ravinder Nath Maini）——卻憑借敏銳的直覺，從另一個角度審視了這一分子。他們在類風濕關節炎（RA）患者的滑膜液中檢測到了高濃度的細胞因子混合物。通過精巧的體外細胞培養實驗，他們發現了一個驚人的現象：雖然滑膜液中存在多種促炎因子（如IL-1, IL-6, GM-CSF），但只要加入TNF的中和抗體阻斷TNF的活性，其他炎癥因子的水平也會隨之大幅下降；反之，阻斷其他因子對TNF的水平影響甚微。

這一發現確立了TNF在炎癥級聯反應中的“主帥”地位。如果說炎癥是一場大火，IL-1、IL-6等因子是燃燒的火焰，那么TNF就是最初的火種。費爾德曼和邁尼推測：阻斷TNF，或許就能從源頭上控制類風濕關節炎的病情。隨后的臨床試驗取得了驚人的成功，許多癱瘓在床、傳統治療無效的患者在接受抗TNF治療后重新站立。這一突破性發現徹底改變了自身免疫性疾病的治療范式，也為后續重磅藥物的研發奠定了堅實的理論基礎。

TNF抑制劑

抗體技術的進化革命：從鼠源雜交瘤到全人源噬菌體展示

要實現對TNF的有效阻斷，必須依賴高特異性的抗體藥物?？贵w技術的發展史，本質上是一部人類不斷克服免疫排斥、追求“全人源化”的技術斗爭史。

1. 單克隆抗體的誕生與“人抗鼠”困境

1975年，米爾斯坦（César Milstein）和科勒（Georges K?hler）發明了雜交瘤技術，他們將產生抗體的B淋巴細胞與無限增殖的骨髓瘤細胞融合，創造出了既能產生特定抗體又能無限擴增的雜交瘤細胞。這一技術使得在體外大量制備性質均一的單克隆抗體成為可能，兩人因此獲得了1984年諾貝爾生理學或醫學獎。

然而，早期的單抗大多來源于小鼠（鼠源抗體，通用名后綴為-omab）。當這些鼠源蛋白進入人體后，會被人體免疫系統識別為異物，產生強烈的免疫排斥反應，即“人抗鼠抗體”（HAMA）反應。HAMA不僅會中和藥物活性，導致藥物被迅速清除、半衰期極短，還可能引發嚴重的血清病甚至過敏性休克。第一款上市的鼠源單抗Muromonab-CD3商業化表現慘淡，正是受制于此。

2. 基因工程改造：嵌合與人源化的過渡

為了降低免疫原性，科學家開始利用基因工程技術對抗體結構進行改造，試圖“騙過”人體免疫系統：

① 人-鼠嵌合抗體（Chimeric Antibody，后綴-ximab）：保留鼠源抗體中識別抗原的可變區（V區），將約65%的恒定區（C區）替換為人源序列。例如，第一代TNF抑制劑 英夫利昔單抗（Infliximab, 商品名：類克）就是典型的嵌合抗體。雖然其半衰期有所延長，但在部分患者中仍會產生抗藥抗體（ADA）。

類克歷年銷售額

② 人源化抗體（Humanized Antibody，后綴-zumab）：進一步將鼠源成分壓縮。僅保留與抗原直接接觸的互補決定區（CDR），其余骨架區全部替換為人源序列。人源成分可達90%-95%。羅氏的抗癌藥赫賽?。℉erceptin）便是此技術的杰作。

盡管已有顯著進步，但嵌合抗體和人源化抗體仍含有少量鼠源序列，仍存在免疫原性風險。開發100%人源序列的“全人源抗體”成為了生物制藥界的終極圣杯。

3. 噬菌體展示技術：全人源時代的開啟鑰匙

如何不經過小鼠免疫，直接在體外篩選出全人源抗體？噬菌體展示技術（Phage Display Technology）給出了完美的答案。

?技術原理：基因型與表型的物理連接

噬菌體是一種專門感染細菌的病毒。1985年，喬治·史密斯（George Smith）發現，如果將外源基因插入噬菌體外殼蛋白（如絲狀噬菌體M13的pIII蛋白）的基因序列中，該外源基因編碼的多肽或蛋白就能“展示”在噬菌體顆粒的表面，同時其編碼基因仍包裹在噬菌體內部。這種“表面展示蛋白（表型）”與“內部編碼基因（基因型）”的物理連接，是該技術的核心邏輯。

?篩選過程：生物淘洗

格雷戈里·溫特（Gregory Winter）將這一技術應用于抗體工程。他將人類抗體的基因庫導入噬菌體，構建了包含數十億種不同抗體片段的“噬菌體抗體庫”。篩選特定抗體的過程被稱為“生物淘洗”，其流程如下：

① 結合：將龐大的噬菌體抗體庫與固定在固相載體上的靶抗原（如TNF分子）孵育。只有表面展示了能識別TNF的抗體的噬菌體才會結合上去。

② 洗滌：通過嚴格的洗滌步驟，洗去那些未結合或結合力弱的噬菌體。

③ 洗脫：使用酸性緩沖液或其他手段，將特異性結合的噬菌體從抗原上解離下來。

④ 擴增：將洗脫下來的微量噬菌體感染大腸桿菌進行擴增，使其數量呈指數級增長。

⑤ 循環：重復上述步驟3-5輪。每一輪都相當于一次進化的選擇壓力，最終富集出親和力最強、特異性最高的抗體克隆。

這項技術讓科學家擺脫了免疫動物的限制，完全在試管中“進化”出高親和力的全人源抗體。后來，George Smith和Gregory Winter因在噬菌體展示技術方面的卓越貢獻，于2018年榮獲諾貝爾獎。

修美樂（阿達木單抗）的誕生記：從實驗室到藥王的蛻變

修美樂的問世，不僅是噬菌體展示技術最輝煌的商業驗證，也是一段跨越學術界與工業界、并在資本博弈中重塑格局的傳奇故事。

1. 劍橋抗體技術公司（CAT）與BASF的聯手

1989年，Winter聯合David Chiswell和John McCafferty等人成立了劍橋抗體技術公司（Cambridge Antibody Technology，簡稱CAT公司），專注于開發具有臨床價值的全人源化治療性抗體。作為一家初創生物技術公司，CAT擁有頂尖的技術平臺，但缺乏資金和藥物開發經驗。

與此同時，德國化工巨頭BASF的子公司Knoll制藥正在尋找進入生物藥領域的切入點。盡管當時已有Centocor（強生前身）的 英夫利昔單抗 在研，但諾爾制藥敏銳地預見到，全人源抗體將是未來的主流。1993年，雙方一拍即合，簽署了合作協議。

CAT利用其噬菌體展示庫篩選針對TNF的抗體。經過多輪淘洗，他們首先得到了代號為2SD4的先導抗體，其親和力約為15nM。雖然這個親和力已經不錯，但作為藥物還不夠理想。為了獲得更好的藥效，研究人員利用鏈替換和隨機突變技術，對2SD4進行了體外親和力成熟，最終篩選出了親和力高達300pM（0.3nM）的完美分子——D2E7。這就是后來震驚世界的 阿達木單抗。

2. 臨床開發的卓越表現與關鍵試驗

Knoll制藥接手D2E7后，展開了詳盡的臨床前與臨床研究，這些數據奠定了其成為藥王的基礎。

?臨床前數據：在轉基因小鼠關節炎模型中，D2E7完全阻止了關節炎的發生，治療組小鼠的關節組織未見任何病理改變，這與對照組嚴重的軟骨破壞和骨質侵蝕形成了鮮明對比。

?I期臨床（安全性與藥代動力學）：在120例RA患者的試驗中，D2E7展現了驚人的起效速度。部分患者在注射24小時后，關節疼痛即明顯緩解。相比安慰劑組，D2E7組的疾病活動評分（DAS）顯著下降。更重要的是，作為全人源抗體，其免疫原性極極低，半衰期長達10-20天，支持兩周一次皮下注射，這極大地提高了患者的依從性。

?關鍵臨床研究（ARMADA、STAR、DE011和DE019）：

ARMADA試驗：這是一項針對甲氨蝶呤（MTX）反應不足患者的隨機雙盲試驗。結果顯示，在MTX基礎上加用阿達木單抗，24周時患者的ACR20（美國風濕病學會20%改善標準）應答率顯著高于安慰劑組，且起效迅速。

DE019試驗：這項為期52周的研究不僅關注癥狀緩解，還首次通過X射線評估了關節結構的破壞情況。結果證明，阿達木單抗能顯著抑制關節結構的影像學進展，即它不僅能止痛，還能真正阻斷疾病進程，防止致殘。

3. 資本博弈與雅培的入局

就在D2E7臨床試驗高歌猛進之時，其母公司BASF卻面臨戰略調整。作為傳統化工巨頭，BASF發現制藥業務的高風險與長周期與其核心化工業務的商業模式格格不入，且面臨巨大的法律訴訟壓力，遂決定剝離諾爾制藥。

這一決定引發了制藥界的爭奪。最終，急需擴充產品線、并在單抗領域尋找立足點的雅培制藥有限公司于2000年以69億美元的天價收購了諾爾制藥。

2002年12月31日，FDA正式批準阿達木單抗上市，商品名 Humira（取自HUmanMonoclonal AntibodyInRheumatoidArthritis，意為治療類風濕關節炎的人單克隆抗體），中文名修美樂。

二代“藥王”的進擊：商業神話的鑄就與專利叢林策略

修美樂上市后，迅速展現出統治級的市場表現。2012年，它超越輝瑞的 立普妥（Lipitor），登頂全球藥物銷售榜首，并連續十年蟬聯“藥王”寶座。截至2022年，其累計銷售額突破2200億美元，成為人類歷史上最賺錢的藥物。其成功秘訣在于適應癥的瘋狂拓展和精密的專利布局。

修美樂歷年銷售額

1. 適應癥拓展：從單一突破到全能覆蓋

這種“滾雪球”式的適應癥拓展，使得修美樂的患者群體呈幾何級數增長。每一個新適應癥的獲批，都伴隨著數十億美元銷售額的增長。

圖源：摩熵醫藥-全球藥物研發（修美樂適應癥）

2. 專利叢林：堅不可摧的法律護城河

除了持續拓展適應癥，雅培制藥有限公司（2013年分拆出艾伯維制藥公司）通過布局大量專利，顯著延長了阿達木單抗的產品生命周期。實際上，阿達木單抗的結構專利早在2016年便已到期，但艾伯維制藥公司憑借在制劑、制備方法、適應證等多方面（尤其是適應證和制備方法領域）的專利布局，構建了“專利叢林”，成功延續了對阿達木單抗產品的保護。

?什么是專利叢林？

專利叢林是指原研藥企圍繞同一款藥物，申請大量外圍專利，形成密集的專利網絡。艾伯維為修美樂申請了超過250項專利（美國授權約130項），形成了一個令競爭對手窒息的防御網：

制劑專利：開發新的緩沖液配方、無檸檬酸鹽配方（減少注射疼痛）、高濃度配方（減少注射體積）。這些改進雖小，但均申請了專利保護。

生產工藝專利：對細胞培養的溫度、pH值、補料策略，以及純化過程中的層析步驟申請專利。這使得仿制藥企即使知道藥物結構，也難以繞過艾伯維的生產方法。

給藥方案專利：針對不同適應癥的特定劑量和給藥間隔申請專利。

適應癥專利：針對新開發的適應癥的治療方法。

?“專利舞蹈”與訴訟和解策略

美國《生物制劑價格競爭與創新法案》（BPCIA）規定了一套復雜的“專利舞蹈”程序，要求生物類似藥申請人與原研廠進行信息交換和專利清單談判。

艾伯維利用其龐大的專利庫，對所有試圖進入市場的競爭對手（如安進、三星Bioepis、勃林格殷格翰）發起猛烈的專利訴訟。例如，針對安進，艾伯維主張了多達61項專利侵權。

面對曠日持久且昂貴的訴訟（可能長達數年，耗資數百萬美元），絕大多數競爭對手選擇了和解：同意推遲在美國市場的上市時間（通常推遲至2023年），以換取在歐洲市場的提前準入或艾伯維的專利授權。這種策略成功地將修美樂的美國市場獨占期延長了整整7年（從2016年延至2023年），為艾伯維帶來了數百億美元的額外收入。

2023-2025：大壩決堤與市場格局的劇烈重構

盡管專利叢林延緩了競爭，但2023年成為了修美樂命運的轉折點。隨著與各家藥企的和解協議到期，美國市場迎來了生物類似藥的集中爆發，一場史無前例的市場圍剿戰正式打響。

1. 2023年：生物類似藥的集中涌入

2023年1月，安進的 Amjevita 作為首款修美樂生物類似藥在美國上市，打破了長達20年的獨占局面。隨后，山德士（Sandoz）的 Hyrimoz、勃林格殷格翰的 Cyltezo（首個獲批可互換的類似藥）、三星Bioepis的 Hadlima 等近10款產品相繼涌入市場。

然而，在2023年，修美樂的市場份額并未立即崩塌。這主要歸因于美國獨特的支付體系。艾伯維通過與保險公司和藥品福利管理者（PBM）簽訂高額回扣協議，保住了修美樂在處方名錄中的優先地位。即便有廉價的類似藥，醫生和患者在短期內仍傾向于使用原研藥。

2. 2024-2025年：PBM的決定性一擊與價格戰

真正的轉折點發生在2024年。掌握美國藥品定價和處方權的核心力量——藥品福利管理者（PBM）開始大規模調整策略，利用類似藥的低價優勢來倒逼原研藥降價，甚至直接剔除原研藥。

CVS Caremark的重磅舉措：2024年4月，美國最大的PBM之一CVS Caremark決定將 修美樂 從其主要商業處方名錄中剔除，轉而推薦山德士的生物類似藥 Hyrimoz（通過Cordavis聯合品牌）。這一決定導致修美樂在CVS系統內的處方量瞬間歸零，轉化為生物類似藥的份額。

價格戰與雙重定價策略：為了爭奪市場，生物類似藥廠商采取了激進的定價策略。有的推出了比修美樂標價低85%的低標價版本（如Mark Cuban的Cost Plus Drugs銷售的Yusimry），直接吸引現金支付或高自付額患者；有的則維持高標價但提供高回扣，以迎合PBM的盈利模式。

2025年展望：隨著更多PBM（如Express Scripts, Optum）跟進剔除修美樂或實施更嚴格的優先處方政策，分析師預測修美樂的市場份額將進一步萎縮至20%以下，銷售額將繼續斷崖式下跌。Navitus等PBM已宣布在2025年將修美樂移出處方集。

3. 財務數據的直觀反映：艾伯維的陣痛與轉型

艾伯維的財報清晰地記錄了這一沖擊。

?2023年：隨著類似藥上市，修美樂全球銷售額開始下滑，降至144億美元。

?2024年：根據艾伯維財報，修美樂全球收入同比下降超過30%，美國市場降幅更為劇烈，達40%以上。

?2025年：根據艾伯維最新財報（2025第三季度），下降超過50%。

艾伯維財報（2025Q3）

市場份額預測：據Coherent Market Insights預測，到2025年，生物類似藥在北美市場的份額將達到45.2%，歐洲市場將超過30%。修美樂的統治時代宣告終結。

后修美樂時代：下一代免疫療法的研發前沿

雖然修美樂的王者地位不再，但TNF作為治療靶點的價值依然存在，且新的技術正在重塑這一領域。同時，針對TNF以外新靶點的藥物正在崛起，試圖接棒成為新的重磅炸彈。

1. 新一代TNF抑制劑的差異化競爭

依據摩熵數科醫藥科技有限公司的摩熵醫藥數據庫-全球藥物研發數據庫數據，截至2025年1月20日，全球范圍內處于研發進程中的TNF抑制劑（涵蓋創新藥、改良型新藥以及生物類似藥）總計達294款。在這當中，已經獲得批準并成功上市的有75款；另有7款已提交上市申請，正處于審批流程中；處于三期臨床研究階段的有18款；處于一期臨床和二期臨床階段的數量合計為54款；尚處于臨床前研究階段的則有127款。

全球在研的TNF抑制劑開發階段分布

自修美樂上市以來，截至2025年1月22日，全球范圍內總計有3款TNF抑制劑創新藥獲批上市，其具體信息如下表所示：

修美樂上市后全球范圍內獲批上市的TNF抑制劑創新藥

培塞利珠單抗（Certolizumab pegol）：這是一種結構獨特的抗體片段，去除了Fc片段并進行聚乙二醇化修飾。無Fc片段意味著它不會與新生兒Fc受體結合，因此不會通過胎盤屏障。這使其成為妊娠期和哺乳期女性的首選TNF抑制劑，完美解決了育齡期女性患者的用藥痛點，獲得了多國指南推薦。

戈利木單抗（Golimumab）：作為新一代全人源抗體，其親和力更高，且每月僅需注射一次，相比修美樂的兩周一次更加便捷，顯著提高了患者的生活質量。

Ozoralizumab：大正制藥株式會社研發的雙特異性納米抗體。它含有兩個抗TNF結構域和一個抗人血清白蛋白結構域。納米抗體分子量小，組織穿透力強，且雙特異性設計顯著延長了半衰期。在治療對甲氨蝶呤反應不足的RA患者中，展現了優異療效。

2. 艾伯維的自我革命：Skyrizi與Rinvoq的接棒

面對修美樂的專利懸崖，艾伯維并未坐以待斃，而是提前布局了接班產品，構建了被稱為“免疫學雙子星”的組合：

Skyrizi（利生奇珠單抗）：靶向IL-23的單克隆抗體。在銀屑病治療上，頭對頭試驗顯示其皮膚清除率顯著優于TNF抑制劑，且給藥頻率更低（每12周一次）。

Rinvoq (烏帕替尼)：口服JAK抑制劑。作為小分子藥物，它在類風濕關節炎、特應性皮炎、潰瘍性結腸炎等多個適應癥中展現了極強的療效，甚至在某些指標上優于修美樂。

根據2024年財報，這兩款藥物的合計銷售額已迅速攀升至176億美元，有望完全彌補修美樂留下的收入缺口，延續艾伯維在免疫學領域的霸主地位。

這項技術讓科學家擺脫了免疫動物的限制，完全在試管中“進化”出高親和力的全人源抗體。后來，George Smith和Gregory Winter因在噬菌體展示技術方面的卓越貢獻，于2018年榮獲諾貝爾獎。

3. 研發管線中的新星：口服與雙抗

全球范圍內，針對炎癥通路的創新仍在繼續。

口服TNF抑制劑：如TNF Pharmaceuticals正在開發的MYMD-1。作為一種口服小分子TNF抑制劑，它能夠穿過血腦屏障，且有望避免注射劑型的免疫原性副作用。目前正處于臨床試驗階段，針對肌肉減少癥和類風濕關節炎，具有巨大的市場潛力。

雙特異性抗體：賽諾菲等公司正在研發同時靶向TNF和其他炎癥因子（如IL-17, IL-6, OX40）的雙特異性抗體。這些藥物旨在克服單一靶點耐藥的問題，為難治性自身免疫病患者提供新的希望。

結語與啟示

回顧修美樂二十余年的傳奇歷程，我們不僅看到了一款藥物的興衰，更看到了現代生物醫藥產業發展的核心邏輯與未來趨勢。

第一，基礎研究是創新的源頭活水。無論是科利對細菌毒素的執著，還是奧爾德發現TNF，抑或是溫特爵士發明噬菌體展示技術，每一個里程碑都是科學家在實驗室中數十年如一日的探索成果。沒有這些看似枯燥的基礎研究，就沒有后來的千億級產業。這啟示我們，對基礎科學的長期投入是生物醫藥創新的基石。

第二，產學研轉化的關鍵作用。劍橋抗體技術公司（CAT）與BASF/Knoll的合作，是高校技術與工業界資源結合的典范。高校負責從0到1的技術突破（噬菌體展示），企業負責從1到100的工藝放大和臨床開發，兩者缺一不可。

第三，知識產權戰略即是商業戰略。修美樂之所以能成為“藥王”，除了過硬的臨床療效外，艾伯維構建的專利叢林和精妙的法律訴訟策略功不可沒。這提醒中國藥企，在出海過程中，必須建立完善的專利布局意識，既要學會用專利保護自己，也要學會在國際專利叢林中尋找生存空間。

第四，生物類似藥是不可逆轉的歷史潮流。2024年修美樂市場份額的崩塌再次證明，任何重磅藥物終將面臨專利懸崖。對于患者和醫療系統而言，這不僅意味著治療成本的大幅降低（節省數百億美元），更意味著優質醫療資源的可及性提升。

修美樂的時代或許正在落幕，但全人源單抗技術與免疫治療的黃金時代，才剛剛開始。隨著雙特異性抗體、口服小分子、甚至mRNA療法的興起，人類對抗自身免疫性疾病的武器庫將變得更加豐富和強大。