Cell Metab?|?特異性清除衰老內皮細胞可緩解肥胖小鼠的代謝失調

撰文|一只魚

衰老細胞 在生物體內的累積 會促進 機體衰老及增齡性慢性炎癥疾病 ， 這類細胞基本喪失增殖能力，同時分泌 衰老相關分泌表型 （ SASP ）因子 ， 包含腫瘤壞死因子α（TNFα）等促炎性組織破壞因子。衰老細胞存在高度異質性：其內源性分子特征與旁分泌信號機制受內在因素和外在因素的共同調控。肥胖癥會誘發脂肪祖細胞與內皮細胞形成衰老群體 ， 然而衰老內皮細胞在 肥胖 代謝紊亂中的作用尚不明確 。

2025年11月20 日，來自 美國 西達斯西奈醫學中心 的 James L. Kirkland 研究團隊 在 Cell Metabolism 上 發表題為 Endothelial senescent-cell-specific clearance alleviates metabolic dysfunction in obese mice 的 文章， 發現 靶向清除衰老內皮細胞可顯著改善促炎性衰老相關分泌表型，并緩解代謝功能障礙。反之，將衰老內皮細胞移植至瘦型小鼠則誘發脂肪組織炎癥與代謝功能障礙 。并且 具有廣譜抗衰老活性的漆黃素能特異性靶向衰老內皮細胞，在肥胖小鼠或移植衰老內皮細胞的 小鼠 中 可以 有效降低脂肪組織衰老內皮細胞數量并改善葡萄糖代謝 。

研究人員首先 構建了 可以 特異性清除衰老內皮細胞 的 Tie2-Cre +/– ; p16-LOX-ATTAC 小鼠（ ATTAC ：通過靶向性激活Caspase -8 誘導的凋亡），且 高脂飲食可誘導Tie2 ? 內皮細胞呈現p16 ? Ki67 ? 狀態 ， 表達DNA損傷標志物γH2AX及TNFα、IL-6等衰老相關分泌表因子 。藥物 AP20187 可以激活 ATTAC 從而清除表達 ATTAC 的衰老細胞，他們驗證了 AP20187給藥 處理 可減少Tie2 ? 內皮細胞及總基質血管組分細胞中的 p16 ? Ki67 ? 細胞 ，并發現 清除衰老內皮細胞可顯著降低性腺白色脂肪組織的脂肪量與脂質積聚，并改善葡萄糖耐受性 ，以及 肝臟脂質積聚減少 ，且小鼠的 夜間活動量與代謝率均有所提升 。因此， 特異性清除衰老內皮細胞可以緩解高脂飲食誘導肥胖小鼠的代謝失調 。

接下來， 他 們探究了清除衰老內皮細胞改善代謝功能的作用機制 ，首先他們 分析 了 質譜流式數據中 SASP 因子的表達情況 ，發現 與全基質血管組分細胞群體相比，p16 ? Ki67 ? 衰老細胞中多個 SASP 因子表達更高 ，如 Tnfα 、 Il-6 、 Il-1β 和 Icam1 在 p16 ? Ki67 ? 衰老內皮細胞中高表達，而 Il-1α 和 Pai-1 則在衰老造血細胞和前脂肪細胞組成的p16 ? Ki67 ? 總群體中富集 。 AP20187給藥降低了Tnfα + 、Il-6 + 及Il-1β + 衰老內皮細胞的比例 ， 反映脂肪組織炎癥的冠狀結構也因AP20187處理而減少 。 隨后 他們 檢測了衰老內皮細胞是否誘導鄰近細胞產生促炎表型 ， 通過 使用 輻照誘導衰老 的人類臍帶靜脈 內皮細胞的條件培養基 培養人類 前脂肪細胞 ，發現會顯著促進其SASP因子表達。接下來他們 將經輻照誘導衰老的內皮細胞包埋于纖維蛋白凝膠支架中，移植至野生型小鼠脂肪組織 中，發現會 出現葡萄糖與胰島素耐受性受損，并誘發脂肪組織炎癥與衰老 。最后他們用一種可以清除衰老內皮細胞的 黃酮醇化合物 漆黃素 用于 肥胖患者新鮮分離的人大網膜脂肪組織實驗中，證實了漆黃素對內皮細胞的清 除 衰老作用 ， 漆黃素處理的移植組織中衰老相關β-半乳糖苷酶陽性脂肪細胞與內皮細胞均減少，p16 + 細胞數量下降，且 SASP 因子表達降低 。并且他們 在衰老內皮細胞移植后對小鼠進行漆黃素 給藥處理， 結果顯示漆黃素能有效清除移植的衰老內皮細胞，并改善葡萄糖耐受不良、減輕脂肪組織炎癥及降低衰老細胞負荷。

總的來說，這項研究揭示了清除p16+內皮細胞可減輕炎癥并恢復葡萄糖耐受性，說明特異性清除衰老內皮細胞可作為代謝性疾病的潛在治療策略。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.10.009

制版人： 十一

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