民族藥理-重磅發(fā)布！基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)探討甘草成分對肺癌腫瘤生長的抑制作用

【寫在前面】：本期推薦的是由遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、湖南師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Journal of Ethnopharmacology(IF5.4）的一篇文章，揭示基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)探討甘草皂苷G2對肺癌腫瘤生長的抑制作用。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Based on network pharmacology and experiments to investigate the inhibitory effect of Licoricesaponin G2 on lung cancer tumor growth

民族藥理學(xué)意義

甘草皂苷G2是甘草中的一種活性成分。甘草是一種廣泛使用的傳統(tǒng)中草藥，具有抗氧化、抗炎、抗癌和抗病毒特性。LG2能夠抑制肺炎、肺損傷和肺纖維化。然而，LG2抗肺癌的活性及其作用機(jī)制尚不清楚。

目的

本研究旨在闡明LG2抑制肺癌進(jìn)展的分子機(jī)制，從而為開發(fā)新型肺癌靶向治療藥物建立理論框架。

方法

使用腫瘤球形成、集落形成和3D細(xì)胞培養(yǎng)模型評估LG2的體外抗腫瘤活性，并在裸鼠皮下異種移植模型中驗(yàn)證其體內(nèi)療效。通過整合來自SEA、SwissTargetPrediction、GeneCards和DisGeNET的數(shù)據(jù)，并與肺癌相關(guān)靶點(diǎn)取交集，鑒定潛在靶點(diǎn)基因。采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析——包括GO和KEGG富集分析、Reactome通路分析和分子對接——來研究其潛在機(jī)制。隨后通過蛋白質(zhì)印跡法、免疫組織化學(xué)和免疫熒光法驗(yàn)證關(guān)鍵通路和靶點(diǎn)。

結(jié)果

LG2顯著抑制肺癌細(xì)胞的腫瘤球和集落形成，并在體內(nèi)顯著抑制腫瘤生長。結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的綜合分析表明，甘草皂苷G2的主要靶點(diǎn)主要富集在PI3K/AKT信號通路中。鑒定出十個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)（STAT3、JUN、MMP9、MTOR、FGF2、PIK3R1、KDR、NFKB1、PDGFRB、TLR4）。此外，甘草皂苷G2顯著下調(diào)癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物CD44和CD133的蛋白表達(dá)，并抑制鐵死亡標(biāo)志蛋白SLC7A11和GPX4的表達(dá)。

結(jié)論

LG2主要通過抑制PI3K/AKT信號通路、調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞特性以及鐵死亡來發(fā)揮其對肺癌的抗腫瘤作用。這些發(fā)現(xiàn)為LG2在肺癌治療中的應(yīng)用提供了機(jī)制依據(jù)和潛在的治療策略。

圖文摘要

【前言】

根據(jù)美國癌癥協(xié)會2024年癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，肺癌在全球惡性腫瘤發(fā)病率中位居第二，并仍是癌癥相關(guān)死亡的首要原因。約85%的病例被歸類為非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌約占10–15%。當(dāng)前的治療方法——包括手術(shù)、靶向治療、放療和化療——對提高總生存率的作用有限，患者預(yù)后仍然不佳。這一結(jié)果至少部分歸因于癌細(xì)胞的自我更新能力。具有此類特性的細(xì)胞常常表現(xiàn)出化療耐藥性，從而削弱了常規(guī)治療方案的效果。因此，開發(fā)創(chuàng)新有效的治療策略對于改善肺癌的臨床結(jié)局至關(guān)重要。

甘草是中醫(yī)藥的基石，兼具藥用和食用價(jià)值，其應(yīng)用可追溯至數(shù)千年前，近年來因其廣泛的藥理特性而受到關(guān)注。甘草提取物已被證明具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤和抗氧化特性，這為其在現(xiàn)代藥物治療中的開發(fā)提供了有力依據(jù)。例如，甘草皂苷A3和甘草次酸已顯示出抗新冠病毒感染的功效。LG2是從甘草中分離出來的一種天然三萜類化合物，據(jù)報(bào)道可緩解肺炎、減輕肺纖維化、加速傷口修復(fù)并發(fā)揮有效的抗炎作用。盡管有這些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，但LG2的抗腫瘤潛力及其分子機(jī)制仍未得到充分研究，限制了其在腫瘤學(xué)中的轉(zhuǎn)化前景。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是一門新興的交叉學(xué)科，它整合了藥理學(xué)、生物信息學(xué)和計(jì)算方法，在闡明天然產(chǎn)物的多靶點(diǎn)和多通路機(jī)制方面具有獨(dú)特優(yōu)勢。在本研究中，采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證相結(jié)合的策略，系統(tǒng)研究了LG2對肺癌的抗腫瘤作用。研究結(jié)果表明，LG2通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)來抑制腫瘤進(jìn)展。這些結(jié)果不僅為LG2的抗肺癌活性建立了機(jī)制基礎(chǔ)，也強(qiáng)調(diào)了其作為肺癌靶向治療天然候選藥物的潛力。

【結(jié)果部分】

1.LG2可抑制肺癌細(xì)胞中的腫瘤生長

2.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測LG2抑制肺癌的作用機(jī)制

3.PIK3R1可穩(wěn)定結(jié)合LG2，且敲低AKT能抑制A549細(xì)胞的自我更新相關(guān)干細(xì)胞特性。

4.體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，LG2可抑制PI3K/AKT信號通路。

5.LG2聯(lián)合PI3K抑制劑LY294002對A549細(xì)胞自我更新相關(guān)干細(xì)胞特性的抑制作用。

6.PI3K激活劑740-YP可減弱LG2對A549細(xì)胞自我更新相關(guān)干細(xì)胞特性的抑制作用。。

7.LG2抑制H446細(xì)胞的自我更新相關(guān)干細(xì)胞特性并誘導(dǎo)其鐵死亡。

【結(jié)論與討論】

本研究首次證實(shí)，三萜類化合物L(fēng)G2可通過直接靶向并抑制PI3K/AKT信號通路來抑制肺癌細(xì)胞生長。其作用機(jī)制包括抑制PI3K/AKT與EGFR/STAT3通路的磷酸化、下調(diào)干細(xì)胞標(biāo)志物CD44與CD133的表達(dá)，從而破壞細(xì)胞自我更新能力。此外，LG2還能抑制鐵死亡關(guān)鍵蛋白SLC7A11和GPX4的表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)不僅填補(bǔ)了LG2抗腫瘤機(jī)制認(rèn)知的關(guān)鍵空白，更凸顯了LG2作為一個(gè)極具前景的肺癌治療候選化合物——其通過靶向癌癥干細(xì)胞相關(guān)信號通路發(fā)揮作用的特點(diǎn)尤為突出。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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