《Cell》大腦總鉆牛角尖？康奈爾大學團隊揭示裸蓋菇素實現活動依賴的神經環路重構

2025年12月6日，康奈爾大學Alex C. Kwan在Cell發表：Psilocybin triggers an activity-dependent rewiring of large-scale cortical networks，揭示了致幻劑裸蓋菇素觸發大規模皮層網絡的活動依賴性重構。

裸蓋菇素（賽洛西濱）在治療精神疾病方面展現出廣闊前景。單次給予裸蓋菇素即可誘導小鼠內側前額葉皮層錐體神經元樹突棘的結構重塑。這些樹突棘會接受來自突觸前神經元的支配，但這些輸入的來源尚未明確。在此，利用單突觸狂犬病毒示蹤技術繪制了投射至前額葉皮層錐體神經元的全腦輸入分布圖譜。作者發現，裸蓋菇素對神經連接的影響具有網絡特異性：它增強了來自感知區域和內側腦區（相當于默認模式網絡的同源區域）向皮層下靶區的信息傳遞通路，同時削弱了參與皮層-皮層反復環路的輸入連接。本研究揭示了裸蓋菇素對大規模皮層網絡連接性的調控作用，并表明通過調節神經活動可有效塑造由致幻劑引發的神經可塑性。

圖一 全腦追蹤藥物誘發的單突觸輸入差異

作者利用一種改造過的狂犬病毒結合特定的輔助病毒，在小鼠大腦中精確追蹤了投射到背內側前額葉皮層的神經輸入。這種方法只標記與目標神經元直接形成突觸連接的上游神經元。實驗中，先在特定類型錐體神經元中表達病毒所需的受體和輔助蛋白再給予裸蓋菇素（1 mg/kg）或生理鹽水，24小時后注射狂犬病毒，確保所標記的連接反映的是藥物引起的改變。

結果：

裸蓋菇素能特異性重塑大腦網絡連接，增強來自感知和默認模式網絡同源區域對皮層下結構的輸入，同時削弱皮層內部反復環路的連接。這種重構依賴于藥物誘發的神經活動：若在給藥時抑制某一上游腦區的活動，重連就不會發生。裸蓋菇素選擇性重塑小鼠前額葉PT神經元的輸入：增強來自感知和內側網絡（如體感皮層、丘腦、后扣帶皮層）的連接，削弱來自外側前額葉、海馬和杏仁核等區域的輸入。這種活動依賴的、網絡特異性重構強化自下而上信息流，抑制內部反復環路，可能介導其抗抑郁等治療效應。

圖二 裸蓋菇素對兩類主要錐體神經元的輸入具有相反作用

裸蓋菇素對大腦前額葉中兩類主要的錐體神經元PT和IT神經元產生了截然相反的影響。PT神經元主要向丘腦、腦干等皮層下區域發送信號，而IT神經元則主要在大腦皮層內部（包括左右半球）進行溝通。

腦聲常談建立了多個《動物模型構建與行為評估》交流群，群內分享各種經典和前沿的行為范式，共同交流解決動物實驗中遇到的棘手問題，避坑少走彎路！有需要的老師可以掃碼添加微信進入討論群！

結果：

研究發現，在給予裸蓋菇素后，PT神經元接收了更多來自感覺、視覺和內側腦區（如后扣帶回）的輸入，但減少了來自情緒相關區域（如杏仁核、海馬和外側前額葉）的連接；而IT神經元的情況正好相反：它們減少了來自感覺運動區的輸入，反而增強了與外側和腹內側前額葉等高級調控區域的聯系。全腦分析顯示，對于大多數腦區，如果它對PT神經元的輸入變強，對IT神經元的輸入就變弱，反之亦然，兩者變化高度負相關。這說明裸蓋菇素不是簡單地打開或關閉大腦連接，而是精密地重新分配信息流：一邊加強感知與皮層下通路（可能促進對外界的新鮮感知），一邊調整皮層內部的調控網絡（可能削弱固有的負面思維循環）。這種雙向、對立的神經環路重塑，可能是裸蓋菇素快速改善抑郁等精神癥狀的關鍵機制。

圖三 裸蓋菇素給藥后，RSP對內側前額葉PT Fezf2神經元的輸入顯著增強

作者發現，裸蓋菇素能夠增強后扣帶皮層（RSP）對內側前額葉PT神經元的輸入。

結果：

通過雙光子成像技術，觀察到給藥后第1天和第3天，RSP向這些神經元的軸突終末密度顯著增加。進一步使用光遺傳學結合電生理記錄方法驗證了這種結構變化伴隨著功能上的增強：裸蓋菇素處理后，來自RSP的興奮性突觸電流在PT神經元中顯著增強，并且這種效應具有細胞類型特異性即主要影響PT神經元而非其他類型的錐體神經元。此外，實驗還表明這種增強可能是因為突觸前遞質釋放概率增加。總的來說，裸蓋菇素不僅增加了RSP到PT神經元的物理連接，還增強了這條路徑的功能連接，這可能是其改變意識狀態和情緒調節的關鍵機制之一。這些發現提供了關于裸蓋菇素如何具體作用于大腦網絡的新見解。

圖四 化學遺傳抑制RSP可阻斷裸蓋菇素誘導的神經環路重塑

作者用化學遺傳技術在裸蓋菇素起效時關閉小鼠RSP的神經活動，發現原本被藥物增強的RSP→前額葉PT神經元連接不再增強，說明這種重塑依賴于RSP自身的活動。而其他腦區的輸入變化不受影響，表明裸蓋菇素對不同通路的調節是局部且活動依賴的，只有活躍的上游區域才能被強化。這證明，裸蓋菇素并非被動改變結構，而是通過神經活動動態雕刻特定環路。

綜上所述，裸蓋菇素通過活動依賴的可塑性重塑大腦網絡，包括削弱皮層內反復環路，這可能正是其治療作用的基礎。該發現為理解致幻劑快速抗抑郁、抗焦慮的機制提供了關鍵基礎，并支持將調控特定神經活動模式作為未來精神疾病治療的新策略。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.009

腦聲小店基于深度科研洞察，專注為動物實驗提供"簡器械·精實驗"解決方案。我們突破高精設備局限，開發手工定制化儀器及配件，通過科研巧思將基礎工具轉化為創新實驗方案。產品涵蓋行為學裝置、操作輔助工具等，使實驗室在保持操作簡效的同時，實現精細化數據采集，助力科研人員以創造性思維發掘簡易儀器的潛在科研價值。