Sci Adv：為什么運動后睡一覺技能更牢固？密歇根大學(xué)團隊揭示VTA多巴胺神經(jīng)元在NREM睡眠中促進記憶鞏固機制

2025年12月3日，美國密歇根大學(xué)Ada Eban-Rothschild在Science Advances發(fā)表：VTA dopaminergic neuronal activity during NREM sleep is modulated by learning and facilitates motor memory consolidation，揭示了VTA多巴胺能神經(jīng)元在非快速眼動睡眠（NREM）期間的活動受學(xué)習(xí)調(diào)控，并促進運動記憶的鞏固。

記憶鞏固是動物利用過往經(jīng)驗指導(dǎo)未來行為的關(guān)鍵過程，主要在睡眠中通過系統(tǒng)和突觸層面的改變實現(xiàn)。盡管海馬-皮層回路的作用已被廣泛研究，多巴胺能系統(tǒng)（尤其是VTADA神經(jīng)元）的作用仍不清楚。本研究結(jié)合光纖記錄、電生理記錄及化學(xué)/光遺傳操控在多種學(xué)習(xí)任務(wù)中發(fā)現(xiàn)：VTADA神經(jīng)元在NREM期間的活動具有經(jīng)驗依賴性，運動技能和聯(lián)想學(xué)習(xí)可增強其活性；該活動促進運動記憶鞏固并與皮層紡錘波振蕩在時間上協(xié)調(diào)增強。結(jié)果首次提供了VTADA神經(jīng)元在睡眠中參與記憶鞏固的因果證據(jù)，揭示了多巴胺系統(tǒng)在這一基本生物學(xué)過程中的新功能。

圖一 VTADA神經(jīng)元在NREM期間的活動受豐富多感官顯著體驗的調(diào)控

作者通過在DAT-Cre小鼠VTA表達鈣指示劑GCaMP6f，結(jié)合EEG/EMG記錄與光纖記錄系統(tǒng)評估了清醒期不同經(jīng)歷對睡眠期間VTADA神經(jīng)元活動的影響。

結(jié)果：

小鼠在接受豐富多感官體驗（如新奇環(huán)境、食物、氣味和玩具）后，其VTADA神經(jīng)元在隨后1–2小時的NREM中鈣信號顯著增強，表現(xiàn)為ΔF/F升高、瞬態(tài)事件頻率和幅度增加；而在REM睡眠或清醒期則無變化。該增強并非源于微覺醒（EMG無變化）、睡眠結(jié)構(gòu)大幅改變或日常波動且伴隨NREM期間δ波功率升高，提示與高質(zhì)量睡眠相關(guān)。相比之下，捕食者線索暴露雖顯著延長清醒時間、減少NREM睡眠，卻未引起VTADA活動增強，甚至在清醒期降低δ波功率。這些結(jié)果表明，VTADA神經(jīng)元在NREM睡眠中的激活具有經(jīng)驗特異性，僅被富信息、積極的學(xué)習(xí)體驗所觸發(fā)，而非所有高喚醒事件，凸顯NREM睡眠是VTADA參與經(jīng)驗依賴性神經(jīng)加工的關(guān)鍵窗口。

圖二 VTADA神經(jīng)元在NREM期間的活動受運動技能學(xué)習(xí)和位置-獎賞學(xué)習(xí)的調(diào)控

接下來，作者探究NREM睡眠中VTADA神經(jīng)元活動的增強是否由學(xué)習(xí)本身驅(qū)動。他們設(shè)計了三種范式：運動技能學(xué)習(xí)（改良平衡木任務(wù)）、位置-獎賞關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)（四臂迷宮）和線索恐懼條件化（聲音-電擊配對）并記錄小鼠在經(jīng)歷后2小時內(nèi)睡眠期的VTADA鈣活動。

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結(jié)果：

運動技能學(xué)習(xí)和位置-獎賞學(xué)習(xí)均顯著增強NREM睡眠期間VTADA神經(jīng)元的活動，而在清醒或REM期無此效應(yīng)；兩種學(xué)習(xí)均未引起一致的睡眠結(jié)構(gòu)或腦電功率譜改變；相反，線索恐懼條件化（無論強弱）在NREM或REM期均未增強VTADA活動，僅在清醒期引起短暫升高。為排除運動或獎賞本身的影響，作者進一步測試了跑輪運動、單獨攝取巧克力以及已熟練掌握的平衡木任務(wù)（平臺期），結(jié)果均未引發(fā)NREM期VTADA活動增強。綜上，VTADA神經(jīng)元在NREM睡眠中的激活特異性依賴于新學(xué)習(xí)的發(fā)生，而非單純的運動、獎賞或喚醒，表明其在積極學(xué)習(xí)后的記憶鞏固過程中扮演關(guān)鍵角色。

圖三 在學(xué)習(xí)后的NREM睡眠期間，VTADA神經(jīng)元的活動促進了運動記憶的鞏固

在確認學(xué)習(xí)后NREM睡眠中VTADA神經(jīng)元活動增強的基礎(chǔ)上，作者進一步探究其是否參與運動記憶鞏固。通過在DAT-Cre小鼠VTA表達光敏抑制蛋白（stGtACR或SwiChR++）并在伏隔核（NAc）植入多巴胺探針，他們在小鼠完成平衡木訓(xùn)練后，于隨后6小時的NREM睡眠中特異性抑制VTADA神經(jīng)元。光照有效降低了NAc多巴胺水平且未干擾REM睡眠。

結(jié)果顯示：與對照組相比，VTADA被抑制的小鼠次日運動表現(xiàn)顯著受損任務(wù)完成率下降，且缺乏正常的速度提升。此外，該抑制不影響后續(xù)正常訓(xùn)練中的學(xué)習(xí)能力，表明效應(yīng)特異、可逆。綜上，學(xué)習(xí)后NREM睡眠期間VTADA神經(jīng)元的活動直接促進運動記憶的鞏固。

圖四 學(xué)習(xí)后VTADA神經(jīng)元活動對地點-獎賞記憶的鞏固并非必需

作者進一步檢驗NREM睡眠期間VTADA神經(jīng)元活動是否對地點-獎賞記憶鞏固具有因果作用。采用與運動任務(wù)相同的化學(xué)遺傳和光遺傳抑制策略在四臂迷宮任務(wù)學(xué)習(xí)后特異性抑制VTADA神經(jīng)元。

結(jié)果：

結(jié)果顯示：無論使用化學(xué)遺傳還是高精度光遺傳方法抑制VTADA神經(jīng)元均未影響小鼠在測試日對獎賞位置的記憶表現(xiàn)，其在目標(biāo)臂的停留時間、訪問頻率、返回潛伏期等指標(biāo)與對照組一致。這些結(jié)果表明，簡單地點-獎賞關(guān)聯(lián)記憶的鞏固不依賴于NREM睡眠期間VTADA神經(jīng)元的活動，進一步凸顯該通路在運動記憶而非所有類型記憶鞏固中的特異性作用。記憶提取能力未受影響，說明干預(yù)具有功能選擇性，而非廣泛干擾睡眠相關(guān)認知過程。

綜上所述，總之，本研究揭示了VTADA神經(jīng)元在NREM睡眠期間特異性促進運動技能記憶鞏固的新功能，拓展了多巴胺在學(xué)習(xí)與記憶中的作用認知。該機制在進化上可能保守，并為理解多巴胺相關(guān)神經(jīng)疾病中運動與睡眠障礙的共病機制提供了新思路，有望助力未來治療策略的開發(fā)。

文章來源

10.1126/sciadv.adw7427

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