首次全合成Papililone A：鈀催化串聯環化反應構建復雜多環骨架

導讀

在天然產物化學領域，化學結構復雜、生物活性顯著的多環萜類化合物一直是合成化學家關注的焦點。近日，上海交通大學藥學院侯四化課題組在《美國化學會志》（Journal of the American Chemical Society, JACS）上發表了多環天然產物papililone A的首次全合成研究成果（https://doi.org/10.1021/jacs.5c17278）。該工作以9步最長線性步驟、無需保護基、高立體選擇性的匯聚式合成策略，以鈀催化串聯環化反應為關鍵步驟高效構建了這一具有復雜籠狀結構的二萜類天然產物，為多環萜類化合物的合成提供了全新的思路和方法。

正文

具有稠合橋環骨架和多立體中心的多環萜類分子（如calidoustene、pleuromutilin和papililone A）（圖1a）因其復雜籠狀結構和顯著生物活性成為合成領域的研究熱點。與pleuromutilin二萜所具有的5/6/8三環骨架不同，papililone A（1）擁有獨特的5/6/5/5稠合橋環四環骨架和相鄰的季碳立體中心，顯著提升了分子復雜性。這些分子的精巧結構不斷激發合成化學家探索新型反應，如自由基環化、環化/重排串聯反應等，以實現復雜天然產物及其類似物的高效、簡潔合成。盡管近年來已取得一定進展，但開發普適性強、效率高的方法，以快速構建擁擠的籠狀多環體系，仍是當前合成化學領域亟待解決的關鍵挑戰。

Papililone A（1）是由貴州大學周康課題組于2022年從真菌Papiliomyces sp.中分離獲得的一種新型二萜類天然產物，具有新穎的四環骨架和良好的抗炎活性（圖1a）。從合成角度來看，其空間擁擠的籠狀多環骨架帶來了多重挑戰：（a）稠合的線性三奎烷結構（A-C環）與高張力的六元橋環（D環）緊密連接，形成高度剛性的籠狀骨架；（b）分子中包含六個連續的立體中心，其中包括兩個相鄰且高度擁擠的橋頭全碳季碳中心，以及一個大位阻的β-異丙基取代基，增加了化學合成的難度。此外，近期的計算研究指出，該天然產物的C17-甲基構型應從先前推測的α構型修正為β構型，這也進一步提升了其合成的復雜性。截至目前，papililone A的全合成尚未見報道。

圖1. 代表性稠合并橋多環萜類分子及Papililone A的首次全合成

近日，侯四化課題組利用極性-自由基串聯環化、立體選擇性1，2-加成、插烯α-醇酮重排、鈀催化烯基化/共軛加成串聯環化等關鍵反應，以9步線性最長步驟和無保護基的合成策略實現了(-)-papililone A的首次全合成，并修正了其C17位的立體構型。

在逆合成分析中（圖2），作者提出天然產物papililone A（1）及其C17差向異構體（2）可通過雙烯醇負離子過渡態TS-1經鈀催化的酮烯基化/6-endo-trig串聯環化反應，由化合物3高效構建。該串聯反應可以一步形成兩個新的C–C鍵、兩個新的立體中心（C6和C17），并構建目標分子中關鍵的CD環系。中間體3的合成則依賴于關鍵的插烯α-醇酮重排反應與三氟甲磺酰化反應，起始原料為α,β-不飽和酮化合物4。該結構重組策略巧妙利用前體4中C19=O與C7–OH之間的分子內氫鍵（C19=O···HO–C7），有效調控反應構象，從而精準控制C1→C11的遷移過程，實現C11位全碳季碳立體中心的立體選擇性構建。化合物4可通過匯聚式偶聯策略制備：以呋喃片段5與環丁酮6進行1,2-加成，隨后經氧化反應得到。而化合物6則可由腈基前體7經優勢反應構象7a的非對映選擇性極性-自由基環化反應高效構建。

圖2. Papililone A的逆合成分析

如圖3所示，片段5和6的合成路線如下：已知炔丙醇8（一步制備）在i-PrMgCl存在下與Weinreb酰胺發生炔基化反應，以79%的收率得到炔酮9。化合物9在Obrecht條件下（HBr/HOAc）發生溴化環化反應，以54%的收率、克級規模制備3-溴呋喃5。烷基溴10（一步制備）與甲基丙烯酸酯在Mg、CuCl和TMSCl條件下發生Michael加成，經水解后以53%的收率得到羧酸11。最初，作者嘗試通過酰胺12（由11與吡咯烷縮合制得）的 [2+2] 環化反應構建環丁酮6。盡管該反應收率較高，但非對映選擇性較差（d.r. = 1:1.5），且主要生成不需要的非對映異構體6'。為提高立體選擇性，作者轉而采用Fleming極性-自由基環化策略，以期實現[2+2]環化的立體控制。經優化反應條件，ω-烯基腈7（由11與NH4HCO3反應制得）成功以60%的收率轉化為單一非對映異構體6，非對映選擇性高達d.r. > 20:1。該優異的立體選擇性可能是由于β-異丙基取代基的空間位阻控制。化合物6的結構及相對構型通過其衍生物6a的X射線單晶衍射分析得以確證。

圖3. 片段5和6的制備

如圖4所示，3-溴呋喃5經n-BuLi處理發生鋰-鹵交換后，與5/4并環環丁酮6反應，以79%的收率得到非對映異構體混合物13/13'（d.r. = 1.1:1）。值得注意的是，引入鑭鹽LaCl?·2LiCl作為添加劑后，反應的非對映選擇性顯著提升，以77%的收率獲得單一非對映體13（d.r. > 20:1）。該反應的高立體選擇性可能歸因于LaCl?·2LiCl與酮羰基在空間位阻較小的凸面螯合，從而迫使親核試劑從更易接近的凹面進攻，從而實現立體控制。隨后，在氧氣、亞甲藍和光照條件下，13/13'中的呋喃結構單元發生化學選擇性氧化裂解，分別以87%和56%的收率轉化為重排前體4和4'，為后續的重排反應提供關鍵中間體。

圖4. 匯聚式策略合成5/5并環化合物

作者隨后對關鍵的插烯α-醇酮重排反應進行了系統研究。盡管該重排反應已應用于α,β-不飽和環酮體系，但其在含不穩定共軛二烯酮的線性α,β-不飽和酮體系（如4）中的研究較少。初步嘗試在路易斯酸（EtAlCl?、BF?·Et?O、TMSOTf）條件下，底物4雖能完全消耗，但未能生成目標產物14。隨后，作者發現KOH/i-PrOH/DCM體系可有效促進該重排反應，以60%收率得到預期目標產物14（d.r. > 20:1），其結構及新形成的C11位季碳的構型（11R）通過X射線單晶衍射得以確證。DFT計算表明，該重排過程的高立體選擇性源于分子內氫鍵（C19=O···HO–C7）與空間位阻的協同調控，使反應通過能量更低的過渡態TS-2進行，從而控制重排反應的面選擇性。相應地，前體4'（C7差向異構體）在相同條件下以66%收率（d.r. > 20:1）轉化為產物14'（C11差向異構體），其C11季碳構型翻轉為11S，進一步驗證了該重排反應的立體化學機制的可靠性。

最后，作者嘗試傳統羰基縮合的合成策略，以aldol或Michael反應為關鍵步驟，構筑papililone A的高張力5/5/6三環結構（B-D環）（圖5）。然而，在不同酸性（PTSA、(PhO)?PO?H）和堿性條件（HTMP、NaH、KHMDS）下，預期的aldol或Michael反應均未發生，無法構建目標分子的多環骨架。令人高興的是，在LiHMDS與Comins試劑的反應條件下，三羰基化合物14以64%的收率轉化為烯基三氟甲磺酸酯3，成為該合成路線的關鍵突破口。基于此，作者轉而采用過渡金屬催化策略，即通過鈀催化的酮烯基化/6-endo-trig環化反應構建CD環，突破現有的合成瓶頸。盡管烯醇負離子的6-endo-trig環化（如中間體Int-1）因不利的立體電子效應而極具挑戰，但系統優化發現鈀催化劑對反應路徑具有決定性影響：當使用PdCl?或Pd(TFA)?與配體DIOP時，反應主要發生烯基化/質子化過程，生成aldol型產物15（表1，條目1–2）；而采用Pd(MeCN)?Cl?時，可有效促進烯基化/6-endo-trig環化串聯反應，以13%收率得到籠狀四環產物2（d.r. > 20:1）（條目3）。該產物的結構與立體化學經X射線單晶衍射得以確證。進一步降低配體用量可提升產物2的收率（條目4–5）。最終，在優化條件 [Pd(MeCN)2Cl2 (10 mol%)、DPPP (8 mol%)、甲苯、140°C] 下，以45%的收率獲得2（d.r. > 20:1）。DFT計算表明，6-endo-trig環化的高非對映選擇性源于椅式過渡態TS-1比船式過渡態TS-4低3.9 kcal/mol。

圖5. 天然產物papililone A的全合成

化合物2的核磁共振譜圖數據與天然papililone A完全一致，證實天然產物papililone A的真實結構為C17-(R)構型的2，而非最初所指定的C17-(S)構型。基于上述合成路線，由 (+)-10制備的(–)-papililone A（2）的圓二色譜（ECD）和旋光度均與天然樣品一致，從而確證了天然(–)-papililone A的絕對構型。

總結

侯四化團隊的這項工作不僅實現了papililone A的首例全合成，更展示了一種簡潔、高效的合成策略。該策略的核心在于巧妙融合多種精心設計的新型反應：通過鈀催化的烯基化/6-endo-trig環化串聯反應構建5/5/6三環骨架；借助螯合導向的插烯α-醇酮重排精準控制C11立體中心；并利用極性-自由基串聯環化構建環丁酮結構，有效調控環間連接的立體化學。此外，作者還巧妙地以呋喃前體為關鍵中間體，有效控制了共軛雙烯酮中雙鍵的幾何構型，為后續立體選擇性重排反應奠定了基礎。這一系列反應的協同應用，充分體現了合成設計的邏輯性與創新性。該合成不僅成功解決了papililone A的結構爭議，確立了其正確的構型，還為復雜多環萜類化合物的合成提供了新穎的策略與方法。這一成果也為后續相關生物活性研究和藥物開發奠定了堅實的基礎。

圖6. 天然產物papililone A的合成路線

上海交通大學藥學院2023級博士研究生單興錢為論文第一作者，侯四化長聘教軌副教授為論文通訊作者。

文獻詳情：

Xing-Qian Shan, Xiang Zhang, Peng-Fei Zheng, Bao-Kuan Guo, Yong-Qiang Tu, Si-Hua Hou*

Convergent Total Synthesis of Papililone A via Pd-Catalyzed Alkenylation/Cyclization Cascade.

J. Am. Chem. Soc. 2025, 10.1021/jacs.5c17278

https://doi.org/10.1021/jacs.5c17278

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