立足亞洲，循證致遠，CONFIDENCE研究亞組分析為非奈利酮聯(lián)合SGLT-2i治療T2D合并CKD提供關(guān)鍵本土證據(jù)

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CONFIDENCE亞洲證據(jù)發(fā)布，引領(lǐng)同步起始聯(lián)合治療新時代。

2型糖尿病（T2D）及其相關(guān)慢性腎臟病（CKD）已成為全球性的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，在亞洲地區(qū)，其流行趨勢尤為嚴(yán)峻。亞洲不僅擁有全球超過60%的糖尿病患者，且該區(qū)域內(nèi)的患者群體常表現(xiàn)出獨特的臨床病理生理特征，如發(fā)病年齡更早、非肥胖表型更普遍等[1]。因此，源于全球性大型臨床試驗的治療策略是否能為亞洲患者帶來同樣的獲益，始終是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的核心議題。

近年來，隨著對T2D相關(guān)CKD發(fā)病機制認(rèn)識的深化，治療策略已從傳統(tǒng)的單靶點干預(yù)，邁向了基于多重病理通路的綜合管理新時代。非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（nsMRA）非奈利酮與鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）的出現(xiàn)，共同構(gòu)成了心腎保護的重要支柱。CONFIDENCE研究作為首個評估這兩類藥物同步起始聯(lián)合治療安全性和有效性的全球多中心研究，其結(jié)果引起了廣泛關(guān)注。近期，該研究的亞洲亞組分析結(jié)果正式公布。這項關(guān)鍵的本土化證據(jù)證實了同步起始的聯(lián)合治療方案在亞洲人群中具備與全球人群一致的有效性和耐受性，為優(yōu)化本區(qū)域內(nèi)T2D合并CKD患者的臨床治療路徑提供了堅實的循證支持。

基于此，我們特邀北京協(xié)和醫(yī)院于淼教授、吉林大學(xué)第一醫(yī)院王桂俠教授、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院孫婧雪醫(yī)生，共同深度剖析此項亞洲亞組分析的重要發(fā)現(xiàn)及其對未來臨床實踐的深遠影響。

理論基石與臨床探索：為何非奈利酮與SGLT-2i同步起始成為必然趨勢？

T2D相關(guān)CKD的發(fā)病機制是一個涉及血流動力學(xué)異常、代謝紊亂、炎癥反應(yīng)和纖維化等多重通路相互交織的復(fù)雜過程[2]。長期以來，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASi）是合并高血壓患者的的基礎(chǔ)治療，但大量患者在接受RASi治療后仍存在顯著的殘余風(fēng)險，突出表現(xiàn)為持續(xù)性的白蛋白尿，這預(yù)示著仍存在疾病進展和心血管事件風(fēng)險。因此，探索在RASi基礎(chǔ)上疊加新機制藥物的聯(lián)合治療策略，成為該領(lǐng)域的研究熱點。

非奈利酮作為一種新型、高選擇性的非甾體類MRA，其作用機制獨特。與傳統(tǒng)的甾體類MRA不同，非奈利酮對鹽皮質(zhì)激素受體（MR）具有高親和力和選擇性，能夠有效阻斷MR的過度激活，從而直接抑制下游的炎癥和纖維化信號通路，這是導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)損傷和功能衰退的關(guān)鍵驅(qū)動因素[3]。大型Ⅲ期臨床試驗FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD的匯總分析證實，在T2D合并CKD患者中，非奈利酮能夠顯著降低腎臟復(fù)合終點及心血管復(fù)合終點[4]。

與此同時，SGLT-2i則主要通過改善腎小球濾過分?jǐn)?shù)，恢復(fù)管球反饋，從而糾正腎小球的高濾過狀態(tài)，發(fā)揮其血流動力學(xué)層面的腎臟保護作用。此外，其在改善全身代謝、減輕氧化應(yīng)激等方面也對腎臟保護有所貢獻[5]。EMPA-KIDNEY等研究確立了SGLT-2i在廣泛CKD人群中的腎臟終點獲益[6]。

鑒于非奈利酮與SGLT-2i在作用機制上存在顯著的互補性——前者側(cè)重于抗炎、抗纖維化，后者側(cè)重于改善血流動力學(xué)與代謝——二者聯(lián)用有望從不同維度、更全面地阻斷CKD的進展通路，實現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同增效。CONFIDENCE研究（NCT04754795）的設(shè)計初衷即在于驗證這一理論，旨在評估同步起始（simultaneous initiation）聯(lián)合治療相對于兩種單藥治療在早期替代終點 [尿白蛋白/肌酐比值（UACR）]上的優(yōu)效性，為早期、積極的聯(lián)合干預(yù)提供證據(jù)。

聚焦亞洲人群的獨特證據(jù)：CONFIDENCE研究亞洲亞組分析深度解析

此次發(fā)布的預(yù)設(shè)亞組分析，專門探討了在CONFIDENCE研究中入組的360例亞洲患者（來自印度、日本、韓國、中國臺灣）的數(shù)據(jù)，旨在評估聯(lián)合治療方案在該特定人群中的有效性與安全性[7]。

首先，該研究揭示了亞洲T2D合并CKD患者群體的基線臨床特征差異。與來自歐洲/北美洲的參與者相比，亞洲患者群體表現(xiàn)出（圖1）：

• 發(fā)病更趨年輕化：平均年齡為64歲，低于歐美人群的69歲。

• 非肥胖體型更常見：平均體重指數(shù)（BMI）為26.2kg/m2，顯著低于歐美人群的31.8kg/m2。

• 蛋白尿水平基線更高：UACR中位數(shù)為663mg/g，高于歐美人群的504mg/g，可能提示疾病活動度或嚴(yán)重程度更高。

• 心血管合并癥相對較少：基線時合并動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）的比例（21% vs 34%）以及利尿劑/胰島素的使用比例均較低。

其次，在療效方面，聯(lián)合治療在亞洲人群中展現(xiàn)了顯著且一致的UACR降幅。盡管存在上述基線差異，同步起始聯(lián)合治療方案的療效優(yōu)勢在亞洲患者中得到了充分驗證。在治療180天時，主要療效終點分析顯示（圖1）：

• 聯(lián)合治療組UACR較恩格列凈單藥治療額外降低34%（95% CI, 16%-47%；P<0.001）。聯(lián)合治療組UACR較非奈利酮單藥治療額外降低30%（95% CI, 12%-45%；P=0.003）。

• 這一結(jié)果與CONFIDENCE研究的全球總體人群分析結(jié)果高度一致，強有力地證明了非奈利酮與恩格列凈聯(lián)合治療的協(xié)同增效作用，并不因種族或地域差異而減弱，其生物學(xué)協(xié)同機制具有普遍性。

圖1 CONFIDENCE研究預(yù)設(shè)亞洲亞組

最后，在耐受性方面，亞洲患者的總體表現(xiàn)良好。該亞組分析提供了聯(lián)合方案在亞洲人群中安全性數(shù)據(jù)。總體而言，亞洲患者對治療的耐受性表現(xiàn)出積極信號，除高鉀血癥外，多項安全性指標(biāo)優(yōu)于歐美人群：

• 總體不良事件發(fā)生率低：亞洲患者為41%，而歐美患者為61%。

• 嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低：亞洲患者僅為3%，遠低于歐美患者的9%。

• 因不良事件導(dǎo)致的治療中斷率低：亞洲患者為1%，而歐美患者為6%。

對于臨床關(guān)注的高鉀血癥，數(shù)據(jù)顯示由研究者報告的發(fā)生率在亞洲人群中略高（10% vs 7%），這可能與亞洲人群UACR偏低、eGFR偏高和利尿劑和胰島素使用偏低等基線特征有關(guān)。然而，需要客觀看待的是，這一風(fēng)險并未轉(zhuǎn)化為更高的治療中斷率，提示在常規(guī)的臨床監(jiān)測與管理下，血鉀水平的波動是可控的。總體而言，同步起始聯(lián)合方案在亞洲T2D合并CKD患者中具有顯著降低UACR的療效，安全性特征與總體人群保持一致。

臨床啟示與實踐變革：專家視角下的CONFIDENCE亞洲數(shù)據(jù)解讀

于淼教授：革新治療時機，支持高危患者“早期聯(lián)合”的新范式

CONFIDENCE研究及其亞洲亞組分析的核心價值，在于其為臨床治療策略從“階梯式序貫”向“早期同步聯(lián)合”的范式轉(zhuǎn)變提供了高級別證據(jù)。傳統(tǒng)觀念中，我們習(xí)慣于在一種藥物治療效果不佳或出現(xiàn)瓶頸后，再考慮加用第二種藥物。但對于T2D合并CKD這類進展性疾病而言，等待可能意味著錯失了最佳的干預(yù)窗口。亞洲患者基線UACR水平更高的特征，本身就標(biāo)志著一個具有更高進展風(fēng)險的群體。該研究證實，對于這些存在顯著腎臟殘余風(fēng)險的患者，在RASi基礎(chǔ)上直接啟動非奈利酮與SGLT-2i的同步聯(lián)合治療，能夠在短期內(nèi)獲得最大化的蛋白尿降幅，這對于延緩長期腎功能衰退至關(guān)重要。這一發(fā)現(xiàn)應(yīng)當(dāng)促使我們重新審視當(dāng)前的治療路徑，對符合條件的患者，應(yīng)更積極地采取前置性的聯(lián)合干預(yù)策略。

王桂俠教授：科學(xué)評估安全性，構(gòu)建以患者為中心的風(fēng)險管理體系

任何一種高效的治療方案，都必須建立在堅實的安全性基礎(chǔ)之上。本次亞洲亞組分析為我們提供了關(guān)于安全性的精細(xì)化數(shù)據(jù)。對于高鉀血癥發(fā)生率的輕微升高，首先應(yīng)該了解原因，比如綜合用藥的考慮，患者飲食習(xí)慣及飲水告知是否充分等等，必要時復(fù)查，而不應(yīng)過度解讀或因此產(chǎn)生“治療惰性”。臨床實踐的關(guān)鍵在于“積極管理”而非“消極規(guī)避”。該研究中，亞洲患者治療中斷率極低（1%），說明在規(guī)范的監(jiān)測流程下，高鉀血癥可被有效管理，并不會成為治療的主要障礙。我們應(yīng)建立以患者為中心的風(fēng)險管理體系，包括治療前的風(fēng)險評估、治療過程中的定期血鉀監(jiān)測以及對患者進行血鉀管理方面的宣教。與此同時，我們更應(yīng)關(guān)注到新型nsMRA藥物對于亞洲患者心腎保護的重要意義，全面、辯證地看待風(fēng)險與獲益，同時定期評估，為患者做出最優(yōu)的臨床決策。

孫婧雪醫(yī)生：立足本土證據(jù)，推動區(qū)域性臨床指南與實踐的優(yōu)化

大型國際多中心臨床研究的亞組分析，對于指導(dǎo)區(qū)域性臨床實踐具有不可替代的價值。CONFIDENCE亞洲亞組分析的結(jié)果，為更新和完善亞洲各國的T2D合并CKD治療指南提供了直接的、高質(zhì)量的本土證據(jù)。其消除了臨床醫(yī)生對于將全球研究數(shù)據(jù)直接外推至亞洲人群可能存在的疑慮。研究結(jié)果顯示，非奈利酮與SGLT-2i的協(xié)同心腎保護作用是基于其內(nèi)在的病理生理機制，這一機制在不同人種間是共通的。這給予了我們充分的信心，在臨床實踐中廣泛應(yīng)用這一聯(lián)合方案。從公共衛(wèi)生的角度看，亞洲地區(qū)承載著全球最沉重的CKD負(fù)擔(dān)，積極推廣這種經(jīng)過本土驗證的高效治療策略，對于降低終末期腎病（ESKD）的發(fā)生率、減輕社會醫(yī)療經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，具有極其深遠的戰(zhàn)略意義。

總結(jié)與展望：開啟T2D相關(guān)腎臟病精準(zhǔn)管理的新紀(jì)元

CONFIDENCE研究亞洲亞組分析的成功發(fā)布，是T2D合并CKD治療領(lǐng)域循證醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要一步。其研究數(shù)據(jù)不僅以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)再次確認(rèn)了非奈利酮與SGLT-2i同步起始聯(lián)合方案在強效降低蛋白尿方面的協(xié)同作用，更重要的是，CONFIDENCE研究亞洲亞組分析清晰地描繪了該方案在亞洲患者群體中良好的風(fēng)險與獲益。這些都將深刻影響臨床醫(yī)生的治療理念，推動T2D相關(guān)腎臟病的管理模式向著更早期、更全面、更強效的綜合干預(yù)方向演進，從而為改善廣大亞洲患者的長期腎臟及心血管預(yù)后，開啟一個精準(zhǔn)化、個體化的治療新紀(jì)元。

專家簡介

于淼教授

北京協(xié)和醫(yī)院

• 醫(yī)學(xué)博士、理學(xué)博士

• 內(nèi)分泌科主任醫(yī)師、教授、博導(dǎo)

• 北京協(xié)和醫(yī)院藥物臨床試驗倫理委員會委員

主要研究方向

（1）糖尿病及其并發(fā)癥的分子病理機制

（2）單基因糖脂代謝異常疾病的分子遺傳學(xué)及個體化診療

主要社會兼職

• 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會委員、代謝性大血管疾病學(xué)組副組長

• 中國生物物理學(xué)會臨床罕見代謝病分會副會長

• 中國研究型醫(yī)院學(xué)會糖尿病專業(yè)委員會常委

• 中國初級衛(wèi)生保健基金會內(nèi)分泌專委會副主委

• 中國醫(yī)療保健國際交流促進會減重與代謝外科分會副主委

• 中國醫(yī)療保健國際交流促進會老年健康分會委員

• 國家藥品監(jiān)督管理局藥物審評專家

專家簡介

王桂俠 教授

吉林大學(xué)第一醫(yī)院

• 博士,博士研究生導(dǎo)師，吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科主任,吉林大學(xué)引進人才，曾在美國Minnesota 大學(xué)做博士后，副教授, 并獲得美國行醫(yī)執(zhí)照證書，國之名醫(yī)卓越建樹獎，唐敖慶學(xué)者。
  

• 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會常務(wù)委員,電解質(zhì)紊亂學(xué)組組長，肥胖學(xué)組副組長
  

• 中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會老年骨質(zhì)疏松分會常務(wù)委員
  

• 中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會老年內(nèi)分泌與代謝病常務(wù)委員
  

• 中國醫(yī)師學(xué)會內(nèi)分泌代謝分會委員
  

• 吉林省醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會主任委員
  

• 吉林省健康管理學(xué)會內(nèi)分泌代謝專委會主任委員
  

• 吉林省優(yōu)秀海外歸國人員
  

• 吉林省科技協(xié)會先進個人
  

• 吉林省醫(yī)德標(biāo)兵
  

• 白求恩名醫(yī)
  

• 美國內(nèi)分泌學(xué)會會員

專家簡介

孫婧雪醫(yī)生

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

• 內(nèi)分泌代謝病科

• 醫(yī)學(xué)博士

• 副主任醫(yī)師

• 博士、碩士研究生導(dǎo)師

• 中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝病科分會垂體學(xué)組委員

• 主持國家自然科學(xué)基金青年項目、黑龍江省自然科學(xué)基金聯(lián)合引導(dǎo)項目

參考文獻：

[1] International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 10th edn. Brussels, Belgium: 2021.
[2] Anders HJ, Huber TB, Isermann B, et al. CKD in diabetes: diabetic kidney disease versus nondiabetic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2018;14(6):361-377.
[3] Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis. Eur Heart J. 2022;43(6):474-484.
[4] Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, et al. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021;385(24):2252-2263.
[5] Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-1446.
[6] The EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2023;388(2):117-127.
[7] Agarwal R, Green JB, Heerspink HJL, et al. Impact of Simultaneous Initiation of Finerenone and Empagliflozin on Urinary Albumin-to-Creatinine Ratio in Asia: Pre-Specified Analysis of CONFIDENCE. Clin J Am Soc Nephrol. Published online September 18, 2025.

簡短處方信息

【藥品名稱】

通用名稱: 非奈利酮片

商品名稱: 可申達?（Kerendia?）

【成份】

本品主要成份為非奈利酮。

【適應(yīng)癥】

本品用于與2型糖尿病相關(guān)的慢性腎臟病成人患者（伴白蛋白尿），以降低eGFR持續(xù)下降、終末期腎病、心血管死亡和因心力衰竭住院的風(fēng)險。詳見說明書。

【用法用量】

非奈利酮的目標(biāo)劑量為20 mg，每日一次。根據(jù)eGFR以確定非奈利酮的推薦起始劑量，如果血清鉀>5.0 mmol/L，請勿開始治療。在開始治療后4周內(nèi)、劑量調(diào)整后4周內(nèi)和整個治療期間監(jiān)測血清鉀，基于血清鉀濃度和當(dāng)前劑量進行劑量調(diào)整。詳見說明書。

【不良反應(yīng)】

非奈利酮治療期間最常報告的不良反應(yīng)為高鉀血癥（14.0%），其他常見不良反應(yīng)有低鈉血癥、低血壓、瘙癢、腎小球濾過率降低等。詳見說明書。

【禁忌】

· 對活性成份或任何輔料過敏。

· 與CYP3A4強效抑制劑聯(lián)合用藥，例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韋、奈非那韋、考比司他、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮等。

· 患有Addison氏病。

【注意事項】

1. 在接受本品治療的患者中觀察到高鉀血癥。須考慮對高鉀血癥風(fēng)險較高的患者，如低eGFR水平、高血清鉀水平及既往發(fā)生過高鉀血癥等，進行更頻繁的監(jiān)測；與可能升高血清鉀的藥物聯(lián)合用藥會增加高鉀血癥的風(fēng)險；高鉀血癥的風(fēng)險隨著腎功能的降低而增加。2. 由于臨床數(shù)據(jù)有限，不應(yīng)在eGFR<25 mL/min/1.73 m2的患者中開始本品治療，進展至終末期腎病（eGFR<15 mL/min/1.73 m2）的患者應(yīng)停止本品治療。3. 重度肝功能損害患者不應(yīng)開始本品治療，可能需要對使用本品的中度肝功能損害患者進行額外的監(jiān)測。4. 在本品與CYP3A4中效或弱效抑制劑聯(lián)合使用期間，應(yīng)監(jiān)測血清鉀；不應(yīng)與CYP3A4強效或中效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用；不應(yīng)食用葡萄柚或飲用葡萄柚汁。5. 本品處方中含乳糖，患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良癥的患者不應(yīng)使用本品。詳見說明書。

【藥物分類】

處方藥

【藥品上市許可持有人】

名　　稱：Bayer AG

注冊地址：51368 Leverkusen, Germany

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱：Bayer AG

生產(chǎn)地址：Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany

【說明書版本】

核準(zhǔn)日期：2022年06月28日

修改日期：2025年02月12日

關(guān)于本產(chǎn)品完整的處方信息請參閱產(chǎn)品說明書。

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PP-KER-CN-1290-1

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