Sci Adv：為什么我們總能快速選對方向？石溪大學團隊揭示皮層多巴胺規劃運動機制

2025年11月28日，石溪大學Alfredo Fontanini在Science Advances發表：Cortical dopaminergic signaling mediates planning of directional movements，揭示了皮層多巴胺能信號傳導介導定向運動的規劃。

前外側運動皮層（ALM）是研究定向運動規劃的重要模型，其神經元在動作前表現出預測左右舔舐的預備活動。盡管ALM動態與行為的關系逐漸明晰，但方向性活動的來源尚不清楚。本研究發現，在小鼠執行定向舔舐任務時，多巴胺（DA）信號及表達D1受體（D1R+）的神經元活動能追蹤舔舐的準備與執行并偏向編碼對側方向的運動規劃。單側光遺傳操控D1R+神經元或多巴胺輸入可特異性影響對側舔舐行為。結果表明，皮層多巴胺系統在定向運動準備中起關鍵作用。

圖一 任務執行過程中ALM內DA動態變化

本研究訓練了40只頭部固定小鼠執行味覺引導的雙選擇任務。小鼠需先對中央出水口完成五次干舔以觸發味覺刺激（蔗糖或氯化鈉），隨后在3秒延遲后通過向左或右出水口舔舐報告判斷。正確選擇獲水獎勵，錯誤則觸發10秒懲罰。

結果：

味覺-方向映射在小鼠間平衡且行為分析顯示小鼠對兩種刺激辨別準確率高、無左右或中央/側向舔舐偏向，表明其能對稱準備動作。酪氨酸羥化酶染色證實ALM存在DA輸入。光纖記錄顯示，在7只熟練小鼠中，DA信號在中央舔舐前上升、結束后回落；而在側向舔舐試次中，DA從延遲期開始緩慢上升，于選擇期達峰。中央與側向舔舐相關的DA釋放起始時間顯著不同。味覺采樣階段DA對兩種刺激無差異；但在延遲期和選擇期，對側舔舐引發的DA信號顯著強于同側且該方向偏好僅出現在正確試次中。發現NE在延遲期無對側偏向，選擇期甚至偏向同側，與DA模式相反，驗證了DA信號的特異性。綜上，ALM中DA水平在中央和側向舔舐的準備與執行中均升高，并在正確試次的延遲期表現出對對側動作的方向依賴性調控。

圖二 ALM中D1受體陽性神經元的預備性活動

作者進一步探究了ALM中D1受體陽性（D1R+）神經元是否參與舔舐動作的準備。

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結果：

通過在D1R-Cre小鼠中特異性標記D1R+神經元并結合泛神經元鈣成像，作者在8只執行任務的小鼠中記錄到963個D1R+和4382個D1R?神經元，占比約19%，符合皮層中該細胞類型的自然比例。兩類神經元均對任務有反應，包括對味覺刺激和舔舐動作的響應，但對味覺刺激的反應在類型、時間或強度上無顯著差異。關鍵區別出現在舔舐準備階段：無論是在第一次干舔（中央舔舐）前還是在延遲期為側向舔舐做準備時，D1R+神經元都比D1R?神經元更早啟動預備活動、更快達到峰值，且這種優勢僅在正確試次中顯現。這些結果表明，D1R+神經元特異性地參與運動準備過程，其快速、提前的活動提示它們在ALM中通過多巴胺信號調控，在定向運動規劃中發揮獨特作用。

圖三 D1R+神經元對舔舐方向的偏好

在ALM中，多巴胺信號在小鼠準備正確對側舔舐時明顯強于同側。為檢驗D1R+神經元是否也有類似方向偏好，作者比較了它們在對側與同側正確試次中的活動。

結果：

雖然D1R+和D1R?神經元都能在延遲期和選擇期表現出方向選擇性，但D1R+神經元中偏好對側的細胞比例顯著更高，整體偏向對側；而D1R?神經元的對側與同側偏好比例大致相當。進一步分析顯示，D1R+神經元在延遲期和選擇期均表現出明顯的對側偏向且其對側偏好神經元的選擇性強度顯著高于同側偏好神經元；相比之下，D1R?神經元兩類偏好細胞的強度無差異。群體比較也表明，D1R+神經元的整體方向選擇性指數在兩個階段都顯著高于D1R?神經元，尤其在延遲期，其對側偏好更強、啟動更早。有趣的是，D1R+同側偏好神經元的選擇性反而略弱、啟動更晚，更接近實際動作發生時間。在錯誤試次中，D1R+神經元的方向選擇性明顯減弱，與D1R?神經元無異，因此后續分析聚焦于正確試次。綜上，D1R+神經元不僅編碼對側舔舐計劃，而且其方向選擇性出現更早、更強，與局部多巴胺信號模式高度一致，顯著區別于D1R?神經元，凸顯其在運動準備中的特異性作用。

圖四 多巴胺通過D1受體神經元調控ALM對側運動準備

為檢驗D1R+神經元在方向性行為中的作用，作者在D1R-Cre小鼠ALM中表達光敏抑制蛋白GtACR2并在任務的采樣期或延遲期進行單側光遺傳抑制。

結果：

采樣期抑制對行為無影響；而延遲期抑制顯著降低對側試次的正確率并延長反應時間，同側試次則不受影響，表明抑制D1R+神經元會引發向同側舔舐的偏向。進一步操控多巴胺輸入：在DAT-Cre小鼠VTA表達ChR2于ALM局部激活多巴胺末梢。延遲期激活顯著降低同側試次正確率（小鼠更傾向錯誤地舔對側），對側試次不變；反之，用JAWS在延遲期抑制多巴胺輸入，則損害對側試次表現，同側不受影響。綜上，ALM中D1R+神經元在延遲期對正確準備對側舔舐至關重要，而多巴胺輸入在此階段是驅動該過程所必需的。光遺傳調控多巴胺環路可雙向操縱方向選擇：激活促進對側偏向，抑制則削弱對側準備，表明多巴胺通過D1受體調控運動規劃的功能。

該研究揭示了皮層多巴胺信號通過D1受體神經元特異性調控對側定向運動的準備過程，闡明了多巴胺不僅參與獎賞和動機，還在運動規劃中發揮直接而精確的作用，為理解運動控制的神經機制及多巴胺相關疾病（如帕金森病）提供了新視角。

文章來源

DOI: 10.1126/sciadv.adt2730

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