首次發(fā)現(xiàn)！湖北大學(xué)/湖北中醫(yī)藥大學(xué)合作發(fā)文：二甲雙胍抑制乳腺癌生長的新機(jī)制

【導(dǎo)讀】二甲雙胍是世界上廣泛使用的治療2型糖尿病的口服藥物，盡管對(duì)其治療靶點(diǎn)的完全理解尚不明確，但它也被證明可以抑制腫瘤的發(fā)生。

近日，湖北大學(xué)/湖北中醫(yī)藥大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Metformin Impairs Breast Cancer Growth through the Inhibition of PRMT6”，本研究表明，二甲雙胍通過抑制 PRMT6來抑制乳腺癌細(xì)胞的生長。從機(jī)制上講，二甲雙胍直接與 PRMT6 結(jié)合并抑制其活性，從而抑制 H3R2 的甲基化，導(dǎo)致 PRMT6 轉(zhuǎn)錄抑制，并進(jìn)一步降低 H3R2me2a。通過減少 PRMT6 催化的 H3R2me2a，二甲雙胍增強(qiáng)了 UHRF1與染色質(zhì)的結(jié)合，促進(jìn) DNA 甲基化并抑制 DNA 復(fù)制相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致 DNA 復(fù)制減緩和細(xì)胞周期停滯。二甲雙胍與 DNA 復(fù)制抑制劑協(xié)同抑制腫瘤生長。此外，破壞二甲雙胍與 PRMT6 之間的相互作用會(huì)減弱二甲雙胍對(duì)乳腺癌生長的抑制作用。總之，這項(xiàng)工作揭示了二甲雙胍抑制乳腺癌生長的一種此前未被認(rèn)識(shí)的機(jī)制。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508525

二甲雙胍：乳腺癌治療的潛在輔助藥物

01

乳腺癌是全球最常見的癌癥，每年估計(jì)新增病例約 230 萬例（占 11.7%），是重大的公共衛(wèi)生問題。乳腺癌的病因涉及環(huán)境、生活方式和遺傳因素之間的相互作用，這些因素共同決定了患癌風(fēng)險(xiǎn)。乳腺癌的生長與葡萄糖代謝密切相關(guān)，隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究均表明，2 型糖尿病會(huì)使患乳腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加 10%至 20%。此外，糖尿病及其并發(fā)癥會(huì)對(duì)癌癥治療產(chǎn)生不利影響，從而影響乳腺癌患者的預(yù)后。在這些患者中，使用抗糖尿病藥物二甲雙胍已被報(bào)道可降低癌癥發(fā)病率，并改善乳腺癌的預(yù)后；因此，二甲雙胍被認(rèn)為是乳腺癌治療的潛在輔助藥物。二甲雙胍是一種雙胍類藥物，是全球廣泛用于治療 2 型糖尿病的口服藥物，價(jià)格低廉。二甲雙胍可降低胰島素抵抗，并減少糖尿病相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。二甲雙胍對(duì)所有雌激素受體（ER）陽性和 ER 陰性的乳腺癌細(xì)胞均有生物活性。與健康乳腺組織相比，乳腺癌組織對(duì)二甲雙胍的暴露量更大，這表明二甲雙胍對(duì)乳腺癌具有直接的抗腫瘤作用。然而，二甲雙胍的確切治療和生物學(xué)靶點(diǎn)在很大程度上仍不清楚。

二甲雙胍通過抑制 PRMT6-H3R2me2a 軸抑制 MCF7 細(xì)胞生長，且獨(dú)立于 SAM/SAH 代謝

02

二甲雙胍已知可減少抑制 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）依賴性甲基轉(zhuǎn)移酶的 S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）的合成，同時(shí)促進(jìn) SAM 的積累，從而提高細(xì)胞內(nèi) SAM/SAH 的比率。與此一致的是，二甲雙胍處理使野生型（WT）和 PRMT6-E164A 突變細(xì)胞中的 SAM/SAH 比率顯著增加，表明二甲雙胍對(duì) SAM/SAH 代謝的調(diào)節(jié)作用獨(dú)立于 PRMT6。為了確定二甲雙胍是否通過代謝調(diào)節(jié)影響 PRMT6-H3R2me2a 軸，研究人員在無葡萄糖條件下重復(fù)了關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)，以降低 SAM/SAH 水平并盡量減少 AMPK 介導(dǎo)的代謝效應(yīng)。免疫印跡分析證實(shí)，在葡萄糖缺乏的情況下，二甲雙胍仍能降低 PRMT6 蛋白和 H3R2me2a 的水平。此外，染色質(zhì)免疫沉淀定量 PCR（ChIP-qPCR）顯示，PRMT6 在 PRMT6 啟動(dòng)子上的結(jié)合以及 H3R2me2a 的富集持續(xù)減少。尤其是，在這些條件下，二甲雙胍誘導(dǎo)的 H3R2me2a 減少在 PRMT6-E164A 突變細(xì)胞中完全消失，表明二甲雙胍抑制 PRMT6 催化的 H3R2me2a 作用獨(dú)立于葡萄糖代謝。為了進(jìn)一步驗(yàn)證二甲雙胍對(duì) PRMT6-H3R2me2a 軸和細(xì)胞增殖的影響與代謝變化無關(guān)，研究人員用 S-腺苷-L-同型半胱氨酸（SAH）處理 MCF7 細(xì)胞，以實(shí)驗(yàn)性地降低 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）/SAH 比值。即便如此，二甲雙胍仍能降低 SAH 處理細(xì)胞中 PRMT6 的表達(dá)和 H3R2me2a 水平，并繼續(xù)抑制細(xì)胞增殖。此外，研究人員敲低了絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶 2（SHMT2）。二甲雙胍抑制了 SHMT2 敲低細(xì)胞的生長，而 PRMT6-E164A 突變則消除了這種效應(yīng)。總之，這些結(jié)果表明二甲雙胍通過直接靶向 PRMT6 抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，而非通過間接的代謝機(jī)制。

二甲雙胍抑制乳腺癌生長的擬議模型通過調(diào)節(jié) PRMT6-H3R2me2a-5mC 軸實(shí)現(xiàn)

結(jié)論

03

總之，研究人員證明了二甲雙胍主要通過依賴 PRMT6 的機(jī)制抑制乳腺癌的生長。二甲雙胍促進(jìn) DNA 超甲基化，抑制 DNA 復(fù)制相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而抑制腫瘤的發(fā)生。因此，本研究確定了二甲雙胍在乳腺癌細(xì)胞中的一個(gè)新型抗癌靶點(diǎn)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508525

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