一個(gè)本該“切掉就好”的皮膚癌，這位 34 歲女性為啥反復(fù)治不好？

每次去醫(yī)院看病，你有沒有好奇過：醫(yī)生到底是怎么一步步判斷出我們得的是什么?。坑械臅r(shí)候，醫(yī)生沒說幾句就開了一堆檢查單，抽血、拍片、化驗(yàn)……這些五花八門的檢查項(xiàng)目，到底有什么用？

今天這個(gè)真實(shí)而曲折的病例故事，或許能幫你解開心中的疑惑。

一反常態(tài)的“溫和”癌變

故事的主角是一位 34 歲的美國(guó)女性，因?yàn)?HPV 相關(guān)的皮膚和黏膜疣狀病變?nèi)諠u加重去醫(yī)院就診。醫(yī)生進(jìn)行取樣活檢，在她的身體經(jīng)常暴露于日光的部位發(fā)現(xiàn)了多處皮膚鱗狀細(xì)胞癌病變。

皮膚鱗狀細(xì)胞癌 圖源：wikipedia

皮膚鱗癌主要和紫外線對(duì)皮膚細(xì)胞 DNA 的損傷有關(guān)，所以對(duì)于皮膚缺乏黑色素保護(hù)的白人群體來說很常見，占所有皮膚惡性腫瘤的 20%[1]。好在常見的皮膚鱗癌通常為惰性腫瘤，大多數(shù)預(yù)后良好，5 年治愈率超過 90%，轉(zhuǎn)移率也低(<4%)[1]。

如此“溫和”的癌癥按理說不難治，然而，這位女士卻是一個(gè)例外。經(jīng)過積極的手術(shù)治療后，她的額頭很快就出現(xiàn)了復(fù)發(fā)灶——

再治療，又復(fù)發(fā)

是不應(yīng)該選擇手術(shù)嗎？

歐洲的權(quán)威指南將手術(shù)治療推薦為常見原發(fā)性皮膚鱗癌的一線治療方案[2]。所謂“一線治療方案”，是指針對(duì)某種疾病，根據(jù)當(dāng)前醫(yī)學(xué)證據(jù)、指南推薦和患者具體情況，優(yōu)先選擇的、最理想且最可能帶來最佳療效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。這說明多數(shù)時(shí)候，手術(shù)治療對(duì)于皮膚鱗癌的效果是可靠的。

不過，侵襲性的癌癥如同大樹的樹根，即便連根拔除甚至沿著樹根周圍再切一圈，也很難保證更遠(yuǎn)、更深處沒有殘余的根須，而這些殘留的“根須”各自都有潛力長(zhǎng)出新的“大樹”，并繼續(xù)向更遠(yuǎn)、更深處扎根，這便是為什么惡性腫瘤容易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移且難以根治。所以，雖然手術(shù)治療皮膚鱗癌的效果可靠、治愈率高，但復(fù)發(fā)也并非不可能。

醫(yī)生們提出了新的推測(cè)：是不是上一次手術(shù)沒能徹底清除癌細(xì)胞？

于是，醫(yī)生又為她進(jìn)行了分期莫氏顯微手術(shù)。

這項(xiàng)手術(shù)由外科醫(yī)生和病理科醫(yī)生配合完成，在外科醫(yī)生切除肉眼可見的病變組織后，病理科醫(yī)生立即將組織處理好并用顯微鏡檢驗(yàn)，只要在組織的任何邊緣發(fā)現(xiàn)有癌細(xì)胞殘留，外科醫(yī)生就會(huì)順著對(duì)應(yīng)的部位繼續(xù)擴(kuò)大手術(shù)范圍，直到所有組織的邊緣不再能找到癌細(xì)胞。

這樣一來，既能確保癌細(xì)胞被徹底切除干凈，又能精準(zhǔn)地確定手術(shù)范圍，最大程度地保留健康組織、減少手術(shù)創(chuàng)傷。切除完成后，如果創(chuàng)面較大，可以移植自身的健康皮膚或使用人造皮膚覆蓋創(chuàng)面，如果創(chuàng)面較小，也可以期待自然愈合。

莫氏手術(shù)術(shù)后，以自身健康的腹部皮膚覆蓋手術(shù)創(chuàng)面。圖片來自本案例文獻(xiàn)

在如此精細(xì)的操作之下，莫氏手術(shù)通常能給皮膚鱗癌帶來極高的治愈率。一項(xiàng)納入 647 例患者的前瞻性隊(duì)列研究[3]顯示，侵襲性皮膚鱗癌患者在接受莫氏手術(shù)后，五年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)的幾率在 99% 以上。

所以理論上，這位女士再次復(fù)發(fā)的概率應(yīng)該很低了。然而，事情的發(fā)展卻不盡如人意，經(jīng)歷過莫氏顯微手術(shù)的額頭竟然第三次復(fù)發(fā)了皮膚鱗癌。

里應(yīng)外合的免疫治療

這一次，在上次手術(shù)的植皮區(qū)域之外，整片額頭都出現(xiàn)了廣泛的鱗癌病變，腫瘤的侵襲深度突破真皮組織到達(dá)了深部的肌層，還有顯著的促纖維增生反應(yīng)以及神經(jīng)周圍和血管周圍的浸潤(rùn)。

根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）分期標(biāo)準(zhǔn)，此次腫瘤被判定為 III 期(T3，N0，M0)，根據(jù)布萊根婦女醫(yī)院皮膚鱗癌分期系統(tǒng)，該腫瘤被判定為 II 期（T2b，N0，M0）。醫(yī)生再次用莫氏手術(shù)為她移除了病灶，又用生物材料幫助額頭皮膚完成了創(chuàng)面的愈合。

皮膚鱗癌在上次手術(shù)植皮區(qū)域外復(fù)發(fā)。圖片來自本案例文獻(xiàn)

除了手術(shù)外，醫(yī)生還為她實(shí)施了免疫治療。

我們的免疫系統(tǒng)可以識(shí)別自身的老廢細(xì)胞、癌變細(xì)胞、外來入侵的異物、病原體等，作出免疫應(yīng)答來限制或清除它們。而免疫應(yīng)答的強(qiáng)度、質(zhì)量則還有專門的“質(zhì)控員”進(jìn)行把關(guān)，以防免疫反應(yīng)過于激烈，危害自身。這個(gè)質(zhì)控員叫做“免疫檢查點(diǎn)”。

一些腫瘤細(xì)胞可以在免疫系統(tǒng)的“巡邏員” T 細(xì)胞抬起槍口的時(shí)候，哄騙免疫檢查點(diǎn)通知 T 細(xì)胞“放下槍，這是自己人”，從而躲過免疫系統(tǒng)的監(jiān)管，放肆擴(kuò)張。此時(shí)，如果用藥物阻斷免疫檢查點(diǎn)，T 細(xì)胞失去了昏頭上司的限制，就又會(huì)調(diào)轉(zhuǎn)槍頭，發(fā)動(dòng)全身的免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞展開攻擊[4]。

可以想見，針對(duì)那些擅長(zhǎng)利用免疫檢查點(diǎn)的腫瘤，只要能找對(duì)免疫檢查點(diǎn)、用對(duì)抑制劑，就能讓免疫系統(tǒng)重新建立對(duì)于腫瘤的抵抗力。將這種免疫療法作為輔助治療用來清除殘余癌細(xì)胞、預(yù)防復(fù)發(fā)將會(huì)非常有效，而皮膚鱗癌恰好就在射程之內(nèi)。

大量的臨床研究[5]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于少數(shù)無(wú)法通過手術(shù)完全治愈的皮膚鱗癌患者，免疫療法較其它的細(xì)胞毒性化療藥物有更高的安全性和更好的治療表現(xiàn)，能極大地改善皮膚鱗癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者和晚期轉(zhuǎn)移患者的治療結(jié)局，還能在新輔助治療的聯(lián)合方案中部分甚至完全緩解病變，避免原本必要的手術(shù)和放化療，或者降低手術(shù)、放化療的治療強(qiáng)度。

那么，經(jīng)過莫氏顯微手術(shù)和免疫治療的里應(yīng)外合，這位女士的皮膚鱗癌能否終于迎來徹底的治愈呢？

還是不行。

抽絲剝繭的病因分析

對(duì)于絕大多數(shù)人都有效的治療方案，在這位女士身上卻總是徒勞無(wú)功，多次治療后不僅反復(fù)復(fù)發(fā)，竟然還有逐漸加重的趨勢(shì)，到底哪兒出了問題？

醫(yī)生沒有選擇繼續(xù)提升治療強(qiáng)度，盲目地給她的治療“下猛藥”，而是決心追根溯源，找到治療的突破口。在對(duì)她的腫瘤組織進(jìn)行了全面的組織學(xué)和分子特征分析后，果然發(fā)現(xiàn)了不尋常的地方。

腫瘤組織中，紫外線損傷相關(guān)的突變量遠(yuǎn)低于平均水平，且缺乏體細(xì)胞驅(qū)動(dòng)皮膚鱗癌的必要突變。而 HPV19 的表達(dá)水平卻很高，且序列特征顯示，它已經(jīng)整合在了人體的 DNA 序列中，存在高水平的致癌基因表達(dá)。所以鬧了半天，紫外線不是這例皮膚鱗癌的元兇，HPV 病毒感染才是？

這就怪了，HPV 整合到人體序列中并促成癌變，是 α-HPV 中那些高危型 HPV 導(dǎo)致口咽癌、生殖器癌、肛門癌等黏膜惡性腫瘤的方式。HPV19 屬于 β-HPV，主要導(dǎo)致皮膚疣狀病變，既往的研究顯示 β-HPV 并不是維持皮膚鱗癌的必要條件[6]，此前也從沒有研究報(bào)道過 β-HPV 能整合入人體的 DNA 中，導(dǎo)致和維持細(xì)胞的癌變[7]。為什么會(huì)出現(xiàn)這么反常的情況？

或許患者的遺傳和免疫環(huán)境有特殊之處？

醫(yī)生于是對(duì)這位女士的外周血單核細(xì)胞進(jìn)行了全外顯子組測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了遺傳性的 ZAP70 基因突變。ZAP70 基因?qū)?yīng)的是 T 細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所需的銜接蛋白，這個(gè)基因的致病性突變將導(dǎo)致 T 細(xì)胞無(wú)法正常行使功能。前文提到過，T 細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的“巡邏兵”，不僅對(duì)于發(fā)現(xiàn)并清除 HPV 至關(guān)重要，在皮膚鱗癌免疫療法的起效中也是關(guān)鍵的角色。

難怪她身上 HPV 相關(guān)的疣狀病變?nèi)諠u加重！

難怪免疫療法對(duì)她的皮膚鱗癌完全無(wú)效！

難怪一向“安分”的 β-HPV 變成了致癌的元兇！

基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的 T 細(xì)胞缺陷，讓所有這些不尋常的現(xiàn)象都得到了解釋！

釜底抽薪的根治方案

明確了問題的根源，就找到了解決問題的方向：要修復(fù) T 細(xì)胞的免疫缺陷才行！

于是，醫(yī)生一邊聯(lián)合用藥抑制皮膚鱗癌的進(jìn)展，一邊為她進(jìn)行了單倍體相合造血干細(xì)胞移植。

植入的造血干細(xì)胞為她帶來了源源不斷的健康 T 細(xì)胞，免疫系統(tǒng)隨之喚醒了對(duì) HPV 病毒的抵抗力。在此之后，包括皮膚鱗癌以及全身皮膚、黏膜的疣狀病變?cè)趦?nèi)的所有 HPV 感染相關(guān)病變都得到了控制并逐漸穩(wěn)定消退，至該病例寫成報(bào)告[8]時(shí)已隨訪三年，未見復(fù)發(fā)。

這一次，這位女士終于走出了侵襲性皮膚鱗癌的重重夢(mèng)魘，迎來了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)為她開拓的新生。

左圖為皮膚鱗癌第二次復(fù)發(fā)，右圖為造血干細(xì)胞移植后 33 個(gè)月。圖片來自本案例文獻(xiàn)

讀完這個(gè)故事，你是否感覺自己就像跟著醫(yī)生的腳步，親歷了一場(chǎng)從困惑到明晰的疾病診療之旅？

回到開頭的疑問，為什么到醫(yī)院看病總要做很多檢查，醫(yī)生又是怎么確定的治療方案。其實(shí)，某種程度上，醫(yī)生就像一個(gè)“偵探”，在做治療決策時(shí)，也像“偵探查案”一樣，不依賴“老經(jīng)驗(yàn)”，而是優(yōu)先找“鐵證”。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從不是“一刀切”的模板，而是以科學(xué)證據(jù)為根基的“精準(zhǔn)解謎”——在這個(gè)病例里，指南推薦手術(shù)作為皮膚鱗癌的一線方案，是基于多數(shù)患者的臨床數(shù)據(jù)支撐，當(dāng)常規(guī)手術(shù)反復(fù)失效，醫(yī)生沒有盲目加碼治療，而是通過基因檢測(cè)、分子分析抽絲剝繭，每一步都依托嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尼t(yī)學(xué)證據(jù)追溯病因，最終找到個(gè)體化根治方案。

這也恰恰是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的魅力所在：既遵循經(jīng)過大規(guī)模研究驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)路徑，又不忽視個(gè)體差異。那些看似復(fù)雜的檢查，其實(shí)都是為了讓治療既不憑經(jīng)驗(yàn)臆斷，也不盲目試錯(cuò)，用最靠譜的證據(jù)，為每個(gè)患者找到最適合的答案。

參考文獻(xiàn)

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[2] Stratigos AJ, Garbe C, Dessinioti C, et al. European interdisciplinary guideline on invasive squamous cell carcinoma of the skin: Part 2. Treatment. Eur J Cancer. 2020;128:83-102. doi:10.1016/j.ejca.2020.01.008

[3] Tschetter AJ, Campoli MR, Zitelli JA, Brodland DG. Long-term clinical outcomes of patients with invasive cutaneous squamous cell carcinoma treated with Mohs micrographic surgery: A 5-year, multicenter, prospective cohort study. J Am Acad Dermatol. 2020;82(1):139-148. doi:10.1016/j.jaad.2019.06.1303

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策劃制作

作者丨飛刀斷雨 醫(yī)學(xué)科普作者 科普作家協(xié)會(huì)會(huì)員

審核丨徐敏 天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院皮膚科副主任醫(yī)師 天津市醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)委員

策劃丨徐來

責(zé)編丨王夢(mèng)如

審校丨徐來 張林林