上海
長期以來，對結構復雜且生物活性顯著的雜環化合物的研究一直推動著合成化學和藥物化學的持續發展。其中，吡咯烷因其多樣的生理活性而被視為重要的氮雜環骨架：在2013–2023年間，它在FDA批準的小分子藥物中位列第三大常見含氮雜環。除了作為關鍵藥效團，吡咯烷衍生物也是多功能合成砌塊、高效有機催化劑及不對稱催化中的重要手性配體。另一方面，γ-丁內酯作為重要的含氧五元雜環，同樣在生物活性天然產物和合成中間體中占據關鍵地位。
將這些藥效團整合到螺環結構中，可引入剛性三維拓撲，從而相較于其平面類比物顯著提升靶點選擇性和代謝穩定性——這對于藥物研發至關重要。然而，具有多個立體中心的螺雜環化合物的立體發散合成仍是當前不對稱催化領域的前沿挑戰，尤其是在構建融合了吡咯烷與γ-丁內酯的高飽和度剛性骨架時更為困難。盡管已有協同雙催化策略可實現鄰位立體中心的立體發散構建，但對螺環體系中1,3-非相鄰立體中心的精準調控仍鮮有突破。
近日，武漢大學王春江團隊報道了一種基于 Cu/Ru 的順序雙金屬催化平臺，可立體發散地構建具有三個 1,3-跳躍立體中心的螺吡咯烷–γ-丁內酯類化合物。通過將 Cu 催化的不對稱烷基化與 Ru 催化的串聯不對稱轉移氫化/內酯化過程高效耦合，該一鍋法策略可在連續催化循環中獨立控制兩個逐步生成的 1,3-立體中心。隨后的立體選擇性亞胺還原更以極高的非對映選擇性引入第三個立體中心，從而構筑傳統方法難以獲得的三維手性螺雜環結構。對照實驗進一步驗證了該順序催化路線的合理性，并揭示了 Cs?CO? 在促進內酯化步驟中的關鍵作用。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202519537
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