《自然》劉如謙團隊成果：一種療法，有望治多種遺傳病！通用型基因編輯療法登場

在基因治療領域，科學家一直面臨一個嚴峻挑戰：每一種致病突變都需要“單獨定制”一款基因治療藥物。這種投入高昂、開發周期漫長的模式難以滿足全球數千種罕見病的巨大需求。如今，這一困境正被一項突破性技術打破。

近日，哈佛大學的劉如謙教授領導的團隊在《自然》雜志上發表了一項開創性研究，他們成功開發出了一種名為“先導編輯介導的提前終止密碼子通讀”（PERT）的創新基因編輯策略。該技術直指約30%罕見病的共同致病機制——無義突變，有望用一種基因編輯藥物同時治療多種遺傳疾病。

在正常蛋白質合成過程中，細胞按照mRNA上的遺傳指令逐一組裝氨基酸形成功能蛋白。當翻譯裝置讀到UAA、UAG或UGA等終止密碼子時，蛋白質合成過程自然結束。然而，當DNA序列中出現無義突變時，異常的終止密碼子會提前出現，使翻譯過程過早終止，導致細胞只能產出截短且無功能的異常蛋白。根據ClinVar數據庫，在超過20萬個記錄的致病突變中，無義突變占比高達24%，涉及巴滕病、泰-薩克斯病、C1型尼曼-皮克病等多種罕見遺傳病。

傳統基因治療通常“逐一修正”不同的無義突變，但每一種突變都需獨立開發基因編輯工具，難以規模化推廣。在最新研究中，劉如謙團隊則提出了更具普適性的思路：通過基因編輯讓細胞永久獲得察覺到終止密碼子異常過早出現的能力，從源頭上恢復完整蛋白質的生成。這意味著，無論患者攜帶何種無義突變，都可能通過同一種療法獲益，從而推動罕見病基因治療向“通用型、一勞永逸”的方向發展。

這一策略的關鍵創新在于將先導編輯系統與工程化抑制型tRNA（sup-tRNA）有機結合。抑制型tRNA是一類特殊tRNA分子，能夠識別提前出現的終止密碼子并添加相應氨基酸，使翻譯得以繼續進行，從而生成功能性蛋白。在該研究中，團隊通過系統篩選數萬種tRNA變體，最終構建出一種新型抑制型tRNA。

隨后，研究人員利用先導編輯技術將這種工程化tRNA精準整合進細胞基因組中，用以替換原有的冗余tRNA序列。研究共同第一作者Steven Erwood博士指出，此次突破得益于先導編輯系統的多功能性，使他們能夠進行以往技術難以實現的tRNA復雜修飾。團隊測試了數千種先導編輯方案，最終篩選出效率最佳的設計。

圖片來源：123RF

在細胞模型實驗中，研究者運用先導編輯技術，將新型抑制型tRNA分別整合至巴滕病、泰-薩克斯病和C1型尼曼-皮克病的人類細胞模型。在相同的基因編輯條件下，這些模型中的關鍵酶活性均恢復到正常水平的20%-70%，而這一幅度足以達到緩解臨床癥狀的理論閾值。

在動物實驗中，團隊進一步在黏多糖貯積癥IH型小鼠模型中驗證了PERT策略的有效性。在大腦、肝臟和脾臟等受累組織中，PERT技術使酶活性恢復至正常水平約6%，這一水平已足以幾乎完全消除疾病表型。

尤為重要的是，研究未觀察到脫靶編輯、正常蛋白質合成異常等安全性風險。研究人員推測，這是因為哺乳動物細胞本身具備確保蛋白質正確合成的額外機制，而PERT僅引入低水平的工程化抑制型tRNA，因此對正常蛋白質翻譯過程的干擾極小。

PERT技術的突破性意義在于，它有望打破“一次治療僅針對一種突變”的限制。若能實現單種藥物覆蓋多種疾病，可受益的患者群體規模將呈數量級增長。這既能讓更多患者受益，也將為罕見病基因編輯藥物的研發創造更強勁的動力。

目前，劉如謙團隊正進一步優化PERT技術，并在更多遺傳疾病的動物模型中開展系統驗證，力爭推動其邁向臨床試驗。

參考資料：

[1] Pierce, S.E., Erwood, S., Oye, K. et al. Prime editing-installed suppressor tRNAs for disease-agnostic genome editing. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09732-2

[2] Single prime editing system could potentially treat multiple genetic diseases. .Retrieved November 17, 2025, from https://www.broadinstitute.org/news/single-prime-editing-system-could-potentially-treat-multiple-genetic-diseases

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