上海
【導讀】ITM2B是一種跨膜蛋白，經常發生裂解。ITM2B 的生理功能主要是在神經疾病背景下進行研究，但在癌癥中的作用卻很大程度上被忽視了。
近日，廈門大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“ITM2B Truncation Promotes Migrasome Formation to Accelerate Renal Cell Carcinoma Growth”，研究表明，在腎細胞癌（RCC）細胞中，ITM2B 的 N 端截斷通過招募 TSPAN4 促進遷移體膨脹，并促進遷移體形成。富含活性半胱天冬酶-7 的遷移體隨后被巨噬細胞攝取，導致巨噬細胞中半胱天冬酶-7 誘導的 IL-6 分泌，最終通過反饋機制加劇腎細胞癌的生長。高尿酸血癥增強 ITM2B 的切割，從而加劇腎細胞癌的生長。臨床上，腎細胞癌組織比相應的癌旁組織更傾向于產生 ITM2B 截斷。本研究不僅凸顯了 ITM2B 截斷在遷移體形成和活性半胱天冬酶-7 遷移細胞溶解中的新功能，還闡明了高尿酸血癥通過調節 ITM2B 截斷 - 遷移體軸在腎細胞癌進展中的作用。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202511683
腎細胞癌遷移體對免疫細胞影響待探明
01
腎細胞癌（RCC）是最常見的腎癌類型，其高度浸潤免疫細胞，且與腎細胞癌的進展密切相關。盡管腎細胞癌細胞具有釋放遷移體的能力，但腎細胞癌細胞是否通過遷移體影響免疫細胞尚未見報道。
病理高尿酸血癥通過遷移體介導的機制促進腎細胞癌生長
02
研究人員最終通過體內 ITM2B 截斷確定了生理性高尿酸血癥是否加劇了腎細胞癌（RCC）腫瘤的生長。利用表達 GFP-ITM2B 的 Renca 細胞建立原位同種異體移植瘤模型，研究人員清楚地在小鼠尿液中觀察到了 GFP 陽性的遷移體。通過使用氧嗪酸鉀和次黃嘌呤誘導高尿酸血癥，顯著提高了血清尿酸濃度，并導致同種異體移植瘤中尿酸鹽結晶沉積，從而增加了 GFP 陽性遷移體的數量。這些發現表明生理性高尿酸血癥促進了 RCC 細胞中遷移體的形成。為了驗證高尿酸血癥是否通過誘導 ITM2B 裂解來加劇 RCC 腫瘤的生長，研究人員分別使用表達 ITM2B 和 ITM2BI115A 的 Renca 細胞進行原位同種異體移植瘤的接種，隨后給小鼠連續 18 天使用氧嗪酸鉀和次黃嘌呤誘導高尿酸血癥。高尿酸血癥有效促進了表達 ITM2B 的同種異體移植物的腫瘤生長和 Ki67 表達，而在表達 ITM2BI115A 的同種異體移植物中，高尿酸血癥的這些促進功能則有所減弱，這證實了 ITM2B 裂解在介導高尿酸血癥對腎細胞癌生長的加重作用中起著關鍵作用。從相應的同種異體移植物中獲取的腫瘤組織清楚地表明，高尿酸血癥促進了表達 ITM2B 的同種異體移植物中的 ITM2B 裂解，但在表達 ITM2BI115A 的同種異體移植物中則沒有這種促進作用。因此，高尿酸血癥增加了表達 ITM2B 的同種異體移植物中的 IL-6 通路活性，而在表達 ITM2BI115A 的同種異體移植物中這種效應則減弱。總之，這些體內實驗結果表明，生理水平的高尿酸血癥誘導的 ITM2B 裂解通過形成遷移體和 c-CASP7 的遷移性來促進腫瘤生長。
高尿酸血癥促進腎細胞癌細胞中 ITM2B 的裂解
結論
03
綜上，研究人員發現高尿酸血癥與 ITM2B 截斷調控的遷移體形成有關，且腎細胞癌（RCC）患者的尿液中遷移體和 ITM2B 截斷的水平均較高，這些發現有望提供關鍵見解。具體而言，阻斷 ITM2B 截斷可能代表了一種潛在的治療策略，用于管理與腎細胞癌相關的并發癥。此外，尿液中檢測到的含 ITM2B 截斷的遷移體可能作為一種非侵入性手段來監測腎細胞癌的進展。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202511683
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