失眠伴焦慮抑郁？達利雷生雙食欲素受體拮抗打破惡性循環(huán)

本文轉載自醫(yī)脈通神經科，原文標題為《 失眠伴抑郁焦慮：達利雷生如何實現“睡眠-情緒”雙改善？ 》

導語

隨著現代生活與工作壓力的與日俱增，失眠已成為一個普遍的健康問題。流行病學數據顯示，普通人群中失眠癥狀的患病率為30%~48%，其中符合失眠障礙診斷標準的患者比例高達6%~10%1。此外，失眠常與抑郁、焦慮共病，據我國大規(guī)模橫斷面研究數據，在失眠患者中，抑郁癥和焦慮癥的患病率分別達到20.4%和10.7%2。失眠與抑郁、焦慮互為因果，形成惡性循環(huán)，失眠伴抑郁、焦慮的患者通常預后更差、病情危害更嚴重，需要高度重視及積極處理3,4。

因此，面對這一高共病率所帶來的臨床挑戰(zhàn)，采取能同時兼顧睡眠與情緒的治療策略對改善患者的預后至關重要。下文將圍繞失眠伴抑郁、焦慮的藥物治療現狀展開探討，并進一步分析以食欲素系統為靶點的新型治療策略及其臨床潛力。

失眠伴抑郁、焦慮的藥物治療現狀

食欲素系統是實現失眠與情緒“同治”的關鍵

《中國成人失眠伴抑郁焦慮診治專家共識》明確指出，對于失眠伴抑郁、焦慮的治療需遵循“同治”原則4，其核心在于同步改善失眠與情緒癥狀，以打破二者間的惡性循環(huán)，最終提升生活質量并預防復發(fā)。

對于失眠的藥物治療，《失眠癥診斷和治療指南（2025版）》將雙食欲素受體拮抗劑（DORA）與短中效苯二氮?受體激動劑（BZRA）共同推薦為一線治療藥物1。

值得注意的是，近年來隨著對失眠共病精神障礙機制的進一步認識，研究發(fā)現過度覺醒不僅是導致失眠的關鍵因素，更可能加劇抑郁、焦慮等精神癥狀5。在此過程中，下丘腦分泌的食欲素發(fā)揮著關鍵作用。這種神經肽本是維持機體清醒的重要信號分子，但其過度激活則會驅動過度覺醒狀態(tài)，并與精神障礙的發(fā)病密切相關1,5。因此，食欲素系統被視為實現失眠與情緒“同治”的重要靶點。

以食欲素為靶點：

DORA類藥物的機制探索

食欲素是下丘腦外側區(qū)域合成和分泌的促進覺醒的神經肽，分為食欲素-A（OXA）和食欲素-B（OXB）。食欲素通過結合食欲素1型受體（OX1R）和食欲素2型受體（OX2R）發(fā)揮作用，參與睡眠、抑郁和壓力相關精神疾病等的調節(jié)6,7：

• 調節(jié)睡眠：阻斷食欲素與食欲素受體的結合可抑制食欲素的促清醒作用，增加睡意8。其中，OX2R是調節(jié)睡眠-覺醒周期的關鍵受體，OX1R則主要調控情緒通路，同時發(fā)揮調控睡眠的作用，并與OX2R在調節(jié)睡眠方面具有協同作用7。

• 調節(jié)情緒：OX1R在調節(jié)情緒、驚恐樣行為、焦慮/壓力等病理生理狀態(tài)中具有關鍵作用，拮抗OX1R或可減輕抑郁癥狀，減少焦慮和恐慌樣行為7,9,10。

考慮到OX1R和OX2R在促進睡眠方面的協同作用，抑制OX1R和OX2R可能比僅抑制OX2R有額外的好處。因此，DORA在治療失眠合并焦慮抑郁共病方面具有巨大潛力。其中，達利雷生為DORA類代表藥物，通過同時阻斷食欲素與OX1R/OX2R的結合，抑制過度覺醒信號，從而幫助患者恢復睡眠-覺醒平衡，改善抑郁、焦慮等情緒癥狀7,12。

圖1 達利雷生的作用機制

2021年， 《精神藥理學雜志》（Psychopharmacology ）的一篇研究 揭示了達利雷生獨特的藥理機制，其可通過選擇性拮抗OX1R/OX2R發(fā)揮作用，對OX1R和OX2R的親和力均為強抑制，且抑制效力相當（IC50 hOX1R為1.9nM，IC50 hOX2R為2.6nM），因此達利雷生除了減少覺醒之外，還有助于減少焦慮和壓力本身——即由于失眠而產生的焦慮、情緒改變、交感神經過度激活和認知障礙 11。

同時，達利雷生的半衰期為8小時，更符合人體正常睡眠周期，多劑量藥代動力學特征與單劑量給藥后相似，無蓄積現象13。

從癥狀改善到持續(xù)管理：

達利雷生治療失眠伴抑郁、焦慮的臨床洞察

達利雷生治療失眠伴抑郁、焦慮的療效已獲多項臨床研究支持。來自意大利比薩大學醫(yī)院的Laura Palagini教授團隊發(fā)表了一項為期3個月的自然觀察研究，納入66例失眠且接受達利雷生治療的患者5，其中48.4%合并單相/雙相抑郁，45.4%合并焦慮癥。結果顯示，隨著時間推移，患者的失眠嚴重程度指數（ISI）、貝克抑郁自評量表（BDI-II）及焦慮自評量表（SAS）評分均顯著降低，表明達利雷生不僅可改善失眠共病精神障礙患者的失眠癥狀，還可改善抑郁、焦慮等精神癥狀。

圖2 達利雷生可顯著改善失眠共病精神障礙患者的失眠和精神癥狀

另一項同樣來自Laura Palagini教授團隊的觀察性研究納入90例患者，進一步探討了達利雷生對失眠共病單相/雙相抑郁的療效14。結果顯示，隨著時間的推移，患者的ISI、BDI-II、情緒調節(jié)困難量表（DERS）評分均顯著降低，提示達利雷生不僅改善失眠癥狀，還可能通過改善情緒調節(jié)能力，對共病精神障礙產生積極影響。

圖3 達利雷生可顯著改善單相/雙相抑郁患者的失眠和情緒癥狀

來自同一研究團隊、長達24個月的隨訪數據（N=60）證實，達利雷生可持續(xù)顯著改善失眠和情緒癥狀15。研究結果顯示，患者的ISI、情緒調節(jié)及覺醒相關指標在整個治療期間持續(xù)改善。這項長期觀察為達利雷生在慢性失眠管理中的持續(xù)有效性、安全性及停藥特性提供了高級別真實世界證據支持。

圖4 隨訪長達24個月，達利雷生可持續(xù)顯著改善失眠和情緒癥狀

此外，2025年發(fā)布的歐洲專家共識《達利雷生與失眠的臨床實踐：意大利睡眠與失眠專家名義小組技術法共識研究》提到，臨床試驗及真實世界研究均證實達利雷生能有效改善失眠患者的夜間與日間癥狀，包括存在精神障礙等合并癥的患者。該藥物具有良好的安全性特征，其不良反應少、藥物相互作用風險低，這使其成為適用于廣泛患者群體的治療選擇：

Clinical trials and real-world evidence reported that daridorexant effectively improves both night-time and daytime symptoms of insomnia, even in patients with comorbidities such as neurodegenerative disorders, psychiatric syndromes, and OSA. The drug's safety profile, characterized by minimal adverse events and limited drug-drug interactions, makes it a suitable option also for a broad patient profile, including the elderly, those with complex medical histories, and those undergoing polytherapy16.

結語

失眠與抑郁、焦慮常相互交織，形成“失眠-焦慮/抑郁”的惡性循環(huán)，導致患者預后更差。針對這一臨床難題，達利雷生的創(chuàng)新機制在于能同等效力地阻斷OX1R和OX2R兩種受體：在促進自然睡眠的同時，直接抑制與焦慮、壓力相關的“過度覺醒”，從根源上實現睡眠與情緒的“同治”。多項研究證實，該藥物不僅能快速改善失眠，還能持續(xù)減輕抑郁、焦慮癥狀，為共病患者提供了安全有效的長期管理新方案。

參考文獻：

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13. 達利雷生說明書

14. Palagini L, Alfi G, Aquino G, et al. Emotion Regulation and Executive Functions in Insomnia Disorder Comorbid With Mood and Sedative-Hypnotic Use Disorders: Findings From a Naturalistic Longitudinal Study Employing Daridorexant in the Management of Chronic Insomnia. J Sleep Res. 2025 Jul 21:e70158.

15. https://ws2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/2167

16. Strambi LF, Arnaldi D, Bonanni E, et al. Daridorexant and Insomnia in Clinical Practice: A Nominal Group Technique Consensus Study among Italian Sleep and Insomnia Experts[J]. Curr Neuropharmacol. 2025 Aug 6. Epub ahead of print. PMID: 40776640.

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