為什么有些人容易脾氣暴躁且上癮？M.Besson團隊揭示CHRNA5基因D398N變異調控攻擊性與情緒機制

2025年11月27日，法國國家科學研究中心M. Besson在Translational Psychiatry發表：The influence of CHRNA5 and D398N missense variation on social and emotional behaviors in rodents and humans，揭示了CHRNA5基因及其D398N錯義變異對嚙齒類動物和人類社交與情緒行為的影響。

CHRNA5基因的α5SNP（rs16969968）不僅與尼古丁依賴相關，還通過影響含α5亞基的煙堿受體（α5nAChRs）調節攻擊性、支配行為及情緒調節，這些是物質使用障礙的內表型。研究在小鼠中發現α5缺失或α5SNP導致社交行為異常且影響尼古丁的作用；在大學生中，該多態性與情緒調節障礙相關，GWAS數據部分支持此關聯。結果提示α5nAChRs可作為治療外化行為障礙的新靶點。

圖一 野生型與α5敲除小鼠的社交攻擊性、支配行為及焦慮樣表型比較

作者采用改良版的居住者-入侵者實驗檢測了野生型和α5基因敲除小鼠的攻擊性行為。實驗前，小鼠經過三周的社交隔離，隨后被暴露于一只陌生的野生型同種個體。在該實驗中，居留小鼠先在新環境中探索30分鐘，之后引入外來者。

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結果：

結果顯示，α5基因敲除小鼠對外來者的攻擊次數更多，且開始攻擊的時間更早。這些同樣經過社交隔離的小鼠在明暗箱實驗中也表現出更強的類焦慮行為，表現為在明區停留時間更短、進入明區的次數更少，但兩種基因型在首次進入明區的潛伏期上沒有差異。在新環境中，兩組小鼠的直立行為相似，而α5基因敲除小鼠的理毛行為增加，進一步表明其焦慮水平升高。接下來，作者在新一批群養的野生型和α5基因敲除小鼠中評估了成對社交行為。在此條件下未觀察到攻擊行為。然而，α5基因敲除小鼠表現出比野生型更強的類支配行為，包括更多地追逐和用前爪控制外來者，而兩鼠之間的總接觸時間及其他互動行為在基因型之間無顯著差異。

圖二 尼古丁對野生型與α5敲除小鼠社交攻擊、支配行為及焦慮樣表型的影響

作者在社交隔離并接受慢性尼古丁處理的新一批野生型與α5基因敲除小鼠中評估成對社交行為。

結果：

在生理鹽水條件下，α5敲除小鼠攻擊次數多于野生型，但尼古丁處理后該差異消失；尼古丁縮短野生型首次攻擊潛伏期，對敲除鼠無此作用。敲除鼠始終表現出更強的支配行為（如追逐、前爪控制），而尼古丁對這些行為的影響在兩組中方向相反。在社交互動方面，敲除鼠作為居留者時，測試前半段與外來者接觸時間更長，后半段雙向接近-逃離行為減少。尼古丁在前半段均增加居住者接近-外來者逃離及同步接近-逃離行為，且效應在兩組間無差異。在高架十字迷宮中，尼古丁與基因型交互影響開放臂停留時間，但尼古丁在任一基因型內均無顯著主效應；進入開放臂次數不受影響。在新環境中，α5敲除鼠直立頻率低于野生型，理毛行為不受尼古丁影響。連續四周尼古丁暴露后，美加明誘發戒斷反應。無論基因型，尼古丁預處理小鼠在明暗箱中均表現出更強類焦慮行為（明區停留時間減少）；但總體上，α5敲除鼠的類焦慮水平始終高于野生型，表現為明區停留更短、進入次數更少。

圖三 野生型和α5基因敲除大鼠的支配相關行為、理毛行為及直立行為

為評估α5基因敲除小鼠中觀察到的高類支配表型是否可在另一種動物模型中重現，作者在群養的野生型和α5基因敲除大鼠中檢測了成對社交行為。

結果：

結果顯示，兩種基因型大鼠在追逐和前爪控制外來者方面的表現相似。然而，大鼠還表現出其他幾種支配相關行為，包括持續性前爪控制（使同種個體保持靜止數秒）、從下方穿過（居住者快速從外來者身下穿過）以及騎跨行為。其中，α5基因敲除大鼠在測試后半段表現出更多的持續性前爪控制和從下方穿過行為，而騎跨行為在兩組間無差異。當居留者為α5基因敲除大鼠時，居住者接近而外來者逃離這一互動行為更為頻繁，而其他類型的互動在基因型之間相似。此外，當居留者為野生型大鼠時，兩只大鼠之間的接觸時間隨測試進程逐漸減少；但當居留者為α5基因敲除大鼠時，接觸時間并未隨時間下降。在社交行為測試過程中，兩組大鼠的直立和理毛行為發生頻率相似，提示其整體探索行為和焦慮水平未發生明顯改變。

圖四 α5SNP與情緒認知維度及攻擊性相關行為的遺傳關聯研究

作者通過兩項策略評估CHRNA5基因α5SNP與人類攻擊性相關行為狀態的關聯：一是在1876名歐洲血統大學生中開展遺傳關聯分析，二是整合10項公開的全基因組關聯研究數據。

結果：

在學生樣本中，基于92個相關量表條目進行探索性因子分析，提取出六個因子：沖動性、情緒調節障礙、精力水平、注意力不集中、身體攻擊性和抑郁。α5SNP僅與情緒調節障礙顯著相關，AA基因型個體的評分高于GA和GG基因型且該效應在男性和從未吸煙者中更為明顯。全基因組關聯研究匯總分析未達到多重檢驗校正后的全基因組顯著性水平，但A等位基因在多項攻擊性相關表型中呈一致的風險方向，尤其在成人神經質的易怒、緊張和情緒不穩等維度上表現出相對較大的效應量，提示其潛在作用。

總之，本研究揭示了α5nAChRs及其D398N變異在社交行為與情緒調節中的新作用，為開發靶向該受體的配體以治療攻擊性相關行為狀態（尤其在物質使用障礙背景下）提供了理論依據。鑒于敵意減輕可同時減少吸煙行為，靶向α5nAChRs或通過改善ARBS和情緒調節協同增強對煙草成癮及更廣泛物質使用障礙的治療效果。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41398-025-03725-5

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