嗎啡用于治療急性胰腺炎患者時，其風險可能比此前認為的更高

一、急性胰腺炎概述

急性胰腺炎（Acute Pancreatitis，AP）是一種胰腺炎癥性疾病。該病的發生通常與膽結石移位或長期中度至重度飲酒有關。大多數急性胰腺炎發作不會引發并發癥，多數患者通過簡單的醫療護理即可完全康復。輕度急性胰腺炎通常只需支持性治療就能緩解，治療內容僅包括病情監測、使用止痛藥以及靜脈輸注液體和電解質。然而，有一小部分患者會發展為重癥急性胰腺炎，病情更為嚴重，需要加強醫療護理。這是因為重癥急性胰腺炎會導致較高的發病率和死亡率，主要原因在于多器官功能衰竭，以及腸道菌群移位引發的壞死組織繼發感染。因此，重癥急性胰腺炎患者必須在重癥監護室接受密切監測。

在未致命的情況下，急性胰腺炎發作呈自限性病程，隨后胰腺組織會完全再生。這是因為胰腺腺泡細胞具備抵御細胞損傷、阻止疾病進一步發展的能力，部分原因是其能激活一種急性期反應 —— 該反應的特征是胰腺基因表達發生大量且可逆的改變（參考文獻 1）。事實上，在急性期反應中，急性期反應基因和部分應激基因表達上調，而編碼分泌酶的基因以及分化標志物基因則同時表達下調（參考文獻 2）。多種細胞類型參與外分泌胰腺的修復與再生過程，這一過程幾乎在損傷發生時便立即啟動。

重要的是，參與胰腺再生的細胞不僅包括腺泡細胞，還包括導管上皮細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等炎癥細胞，以及負責暫時性纖維化的胰腺星狀細胞。胰腺再生的發生是多種參與細胞生長和分化的信號通路協同激活的結果。其中最重要的信號通路包括：Wnt/β- 連環蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路，在再生過程中主要影響細胞生長而非分化； Notch、 Hedgehog 和 Hippo 信號通路，它們在抑制慢性炎癥和維持腺泡細胞特性方面發揮作用；還有表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）信號通路，該通路參與持續性的腺泡 - 導管轉分化過程。

二、急性胰腺炎的疼痛治療與嗎啡的應用爭議

急性胰腺炎最主要的癥狀是腹痛，疼痛部位通常在中上腹或右上腹，大多數患者的疼痛還會放射至腰背部或右肩部。急性胰腺炎引起的疼痛通常劇烈且持續，因此需要有效的治療手段。阿片類藥物，尤其是嗎啡，可能是治療急性胰腺炎疼痛的合適選擇。與其他鎮痛方案相比，嗎啡能夠減少額外鎮痛藥物的使用需求，這在臨床上可能是一個切實的優勢。

然而，近年來，阿片類藥物用于治療急性胰腺炎患者的效果并不理想，因為長期以來，人們認為全身使用阿片類藥物（尤其是嗎啡）會導致奧迪括約肌功能障礙（參考文獻 3、4）。盡管如此，包括精密薈萃分析在內的多項研究表明，尚無明確證據顯示嗎啡對急性胰腺炎的病程存在顯著負面影響（參考文獻 5 - 9）。在此背景下，臨床上對于嗎啡是否會對急性胰腺炎的病情發展產生有害影響仍存在爭議。

三、巴拉斯團隊關于嗎啡與急性胰腺炎的研究結果

在近期的一項研究中，巴拉斯及其團隊發表了一項針對小鼠的研究成果，他們深入分析了在急性胰腺炎病程中使用嗎啡所產生的后果（參考文獻 10）。該研究明確發現，對實驗性誘導急性胰腺炎的小鼠使用嗎啡治療，會加重疾病嚴重程度，具體表現為胰腺壞死程度加劇，以及胰腺和肺部中性粒細胞浸潤增多。出人意料的是，研究作者還指出，嗎啡治療會增加急性胰腺炎引發的腸道通透性，導致細菌移位并擴散至所研究的器官（如腸系膜淋巴結、肝臟和肺部）。最后但同樣重要的是，嗎啡治療會延遲巨噬細胞浸潤、胰腺組織中部分細胞因子和趨化因子的表達，同時也會延遲胰腺再生（見圖 1）。換句話說，作者提供了充分的證據表明，至少在實驗性誘導的小鼠急性胰腺炎模型中，嗎啡治療會加重急性胰腺炎的嚴重程度，并延緩疾病的緩解和胰腺的再生。

圖 1對實驗性誘導急性胰腺炎的小鼠使用嗎啡治療會加重疾病嚴重程度。嗎啡治療會導致胰腺壞死程度加劇、胰腺和肺部中性粒細胞浸潤增多；會增加急性胰腺炎引發的腸道通透性，導致細菌移位和全身擴散；會延遲巨噬細胞浸潤、部分細胞因子和趨化因子的表達；還會延遲胰腺再生。

四、研究的意義與未來研究方向

巴拉斯及其團隊的研究報告（參考文獻 10）揭示了嗎啡治療對急性胰腺炎病情發展的一些此前未被發現的影響，這些影響應在未來的臨床研究中予以考慮。盡管目前尚無證據表明，與使用其他鎮痛方案相比，使用阿片類藥物會增加急性胰腺炎并發癥的發生風險或導致更嚴重臨床事件的出現，但未來的研究必須著重設計納入更多患者的臨床試驗，并衡量對臨床決策具有重要意義的相關結果，例如疼痛強度降低的患者數量、單器官或多器官功能衰竭的發生情況以及胰腺再生狀況。最后，還需要開展縱向臨床試驗，以確定使用嗎啡是否會增加急性胰腺炎并發癥的發生風險以及相關不良事件的發生幾率。

參考文獻（詳細列表）

1.約萬納（Iovanna）JL、凱姆（Keim）V、米歇爾（Michel）R 等著《大鼠實驗性急性胰腺炎期間胰腺基因表達的變化》，《美國生理學雜志》，1991 年；261：G485 - G489.

2.約萬納（Iovanna）JL、勒謝納?德拉波特（Lechene de la Porte）P、達戈恩（Dagorn）JC 著《急性胰腺炎后胰腺再生過程中與去分化和細胞增殖相關的基因表達》，《胰腺》雜志，1992 年；7：712 - 718.

3.赫爾姆（Helm）JF、維努（Venu）RP、吉恩（Geenen）JE 等著《嗎啡對人奧迪括約肌的影響》，《 Gut 》雜志，1988 年；29：1402 - 1407.

4.圖恩（Thune）A、貝克（Baker）RA、薩科內（Saccone）GT 等著《哌替啶與嗎啡對人奧迪括約肌運動功能的不同影響》，《英國外科雜志》，1990 年；77：992 - 995.

5.佩羅（Peiro）AM、馬丁內斯（Martinez）J、馬丁內斯（Martinez）E 等著《安乃近與嗎啡治療急性胰腺炎疼痛的療效與耐受性比較》，《胰腺病學》雜志，2008 年；8：25 - 29.

6.巴蘇托?奧納（Basurto Ona）X、里高?科馬斯（Rigau Comas）D、烏魯蒂亞（Urrutia）G 著《阿片類藥物用于急性胰腺炎疼痛治療》，《考克蘭系統綜述數據庫》，2013 年；CD009179.

7.孟（Meng）W、袁（Yuan）J、張（Zhang）C 等著《腸外鎮痛藥用于急性胰腺炎疼痛緩解的系統綜述》，《胰腺病學》雜志，2013 年；13：201 - 206.

8.湯普森（Thompson）DR 著《麻醉性鎮痛藥對奧迪括約肌的影響：相關數據綜述及其在胰腺炎治療中的臨床意義》，《美國胃腸病學雜志》，2001 年；96：1266 - 1272.

9.霍普頓（Hopton）D 著《氫溴酸非那佐辛（Narphen）與硫酸嗎啡治療急性腹痛患者鎮痛效果的雙盲臨床試驗》，《 Gut 》雜志，1971 年；12：51 - 54.

10.巴拉斯（Barlass）U、杜塔（Dutta）R、奇馬（Cheema）H 等著《嗎啡加重小鼠急性胰腺炎模型病情并阻礙胰腺再生》，《 Gut 》雜志，2017 年 。

文章來源：https://tcr.amegroups.org/article/view/15778/html

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