天津醫科大學顏華/徐立霞/張國斌合作最新Science子刊

創傷性腦損傷（TBI）后可誘發急性腎損傷（AKI），但其機制尚不明確。源自損傷腦組織的細胞外囊泡（TBI-EVs）可能介導腦-腎交互作用。

2025年11月26日，天津醫科大學顏華，徐立霞和張國斌共同通訊在Science Advances（IF=11.7）在線發表題為“Brain-derived extracellular vesicles circUsp32 polarized macrophages causing acute kidney injury after traumatic brain injury”的研究論文。該研究表明，TBI-EVs通過促進促炎性巨噬細胞極化引發AKI。TBI-EVs顯著升高了AKI標志物水平及促炎極化巨噬細胞比例。

機制上，轉錄組學分析顯示TBI-EVs中環狀RNA circUsp32高表達。繼發性體外實驗證實，circUsp32可競爭性結合細胞因子信號抑制因子1（Socs1）的SH2結構域，影響干擾素調節因子7（IRF7）的泛素化修飾，進而促進促炎極化。敲低circUsp32可減少促炎極化并緩解TBI小鼠的AKI表型。此外，circUsp32與hsa_circ_0044940具有同源性，后者可能作為TBI后AKI的預測性生物標志物。值得注意的是，TBI繼發的AKI可能通過尿毒癥毒素加劇神經炎癥。本研究提示，circUsp32通過Socs1/IRF7軸介導巨噬細胞極化，有望成為TBI后AKI的潛在生物標志物。

創傷性腦損傷（TBI）是一項重要的全球健康問題，也是導致死亡和長期殘疾的主要原因。近期研究表明，TBI不僅會引發中樞神經系統損傷，還會導致一系列全身性病理改變。在這些并發癥中，急性腎損傷（AKI）已成為TBI后常見且具有臨床意義的后果。最新臨床研究報道，TBI后AKI的發生率介于10%至15%之間。TBI后腎臟并發癥的發病機制涉及多種機制，包括神經內分泌應激反應以及損傷相關分子模式（DAMPs）的關鍵參與。這些在細胞損傷或死亡過程中釋放的內源性分子，可作為免疫應答和炎癥過程的有效激活劑。此外，研究顯示腎損傷可能通過毒素積累或代謝紊亂誘發神經炎癥和認知功能障礙，凸顯了腦-腎交互作用的雙向性。盡管對TBI后AKI及這種交互作用的認識已取得進展，但目前仍缺乏用于早期預測的可靠生物標志物。

細胞外囊泡（EVs）是源自不同親代細胞的異質性膜包被結構，攜帶多種生物活性分子（包括脂質、蛋白質、mRNA及非編碼RNA），在細胞間和器官間通訊中發揮關鍵作用。研究表明，TBI會導致病理性EVs的釋放，這些囊泡可穿越血腦屏障進入循環系統，進而引發多器官功能障礙。EVs能夠直接轉運DAMPs并刺激靶細胞的應激反應，進一步促進DAMP釋放，從而放大免疫應答、炎癥反應和組織損傷。環狀RNA（circRNAs）在大腦中高度富集，是基因轉錄的重要調控因子，可影響多種疾病的發生、發展及預后。EVs內的circRNAs具有多種生物學功能，包括參與免疫調節、腫瘤進展、改善中樞神經系統疾病以及其他疾病進程。盡管EVs已受到廣泛關注，但TBI來源EVs（TBI-EVs）中circRNA等生物活性分子的作用仍知之甚少，值得進一步探究。

實驗設計圖（圖片源自Science Advances）

炎癥與免疫激活是AKI發生發展的核心環節。巨噬細胞作為關鍵先天免疫細胞，在機體免疫應答中起重要作用。根據微環境因素和刺激信號的不同，巨噬細胞可極化為促炎型或抗炎型表型，這兩種表型在AKI發病機制中均具有重要作用。多種物理化學刺激（如EV內含物，過氧化還原蛋白1及其他DAMPs）可誘導促炎型巨噬細胞極化，從而加劇腎損傷。此外，研究還發現EV來源的circRNAs也可調控巨噬細胞極化。盡管既往研究提示損傷腦組織來源的EVs可誘發多器官功能障礙，且其他類型EVs能夠觸發促炎型巨噬細胞極化，但TBI-EVs中circRNAs調控巨噬細胞極化并介導TBI后AKI的分子機制仍不明確。

本研究從損傷腦組織中分離TBI-EVs，并將其注射至小鼠體內觀察后續病理生理變化。結果發現TBI-EVs可通過上調炎癥細胞因子表達、誘導細胞凋亡及促進促炎型巨噬細胞極化，從而加重小鼠腎損傷并最終導致AKI。值得注意的是，對TBI-EVs進行RNA測序發現circUsp32顯著上調，其通過細胞因子信號抑制因子1（Socs1）/干擾素調節因子（IRF7）信號軸增強IRF7表達，進而促進巨噬細胞向促炎表型極化。作者的研究結果表明，敲低circUsp32可通過減少促炎型巨噬細胞極化緩解小鼠AKI。臨床研究顯示，血漿來源EVs中的hsa_circ_0044940可能成為TBI后AKI有潛力的預測生物標志物。此外，作者初步發現TBI及TBI-EVs注射后小鼠血清中硫酸吲哚酚（IS）水平升高，進而促進膠質細胞活化并提高活性氧（ROS）水平，初步證實了TBI后AKI伴隨的腦部炎癥。這些結果表明，circUsp32可能作為潛在診斷標志物，并為TBI誘導的AKI及腦-腎交互作用提供關鍵機制見解。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz1243