新型調節因子! 武漢大學中南醫院：癌癥精準治療新見解

【導讀】膀胱癌（BLCA）仍是一種致死率極高的泌尿生殖系統惡性腫瘤，其腫瘤生物學特性復雜，治療策略有限。

近日，武漢大學中南醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“YKT6 Promotes Bladder Cancer Progression by Stabilizing β-catenin Through USP7-Mediated Deubiquitination”，本研究探討了 SNARE 蛋白 YKT6 在膀胱癌（BLCA）進展中的致癌作用及其分子機制。轉錄組學和功能分析表明，YKT6 能促進 BLCA 細胞在體外和體內的增殖、遷移和轉移。從機制上講，YKT6 通過一種新的機制激活 Wnt/β-連環蛋白信號通路，該機制涉及 USP7 介導的β-連環蛋白去泛素化。YKT6 通過招募 USP7 抑制β-連環蛋白的蛋白酶體降解，從而穩定該蛋白并促進其核內積累。這種穩定作用導致致癌靶基因表達增加，并誘導上皮間質轉化（EMT）。藥理學干預表明，抑制 Wnt 信號可逆轉 YKT6 驅動的惡性效應，而激活該通路則可恢復 YKT6 沉默細胞的腫瘤進展。USP7 敲低消除了 YKT6 介導的β-連環蛋白穩定作用，證實了它們的功能相互依賴性。從臨床角度來看，YKT6/USP7/β-連環蛋白軸與不良預后密切相關，這為該軸的可成藥性提供了概念驗證。本研究結果揭示了 YKT6 通過依賴 USP7 的去泛素化作用成為 Wnt 信號通路的新調節因子，為膀胱癌的精準治療提供了新的見解。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507166

膀胱癌：現狀、特征與治療研究的重要性

01

膀胱癌（BLCA）是一種普遍且高度惡性的腫瘤，在泌尿生殖系統腫瘤中屬于最常見的惡性腫瘤之一。近期的流行病學數據顯示，膀胱癌在全球范圍內位居第九大常見癌癥，每年新增病例約 61.3 萬例，死亡病例約 22 萬例。約 75% 的新診斷膀胱癌為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），其余則歸為肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）。約 69% 的 NMIBC 具有低級別特征，而大多數肌層浸潤性或轉移性腫瘤則表現出高級別特征。NMIBC 的 5 年復發率在 31% 至 78% 之間，其進展率從低風險組的 0.93% 到極高風險組的 40% 不等。接受治療的 MIBC 患者的 5 年總生存率約為 48%，但對于轉移性患者，這一比率則降至約 5.5%。揭示膀胱癌惡性進展的分子機制并探索更有效的治療策略至關重要。

YKT6 敲低抑制膀胱癌細胞體內外增殖

02

為了評估 YKT6 在膀胱癌（BLCA）進展中的作用，研究人員首先通過 qRT-PCR 和免疫印跡法檢測了 siRNA、shRNA 和過表達質粒在改變 YKT6 表達方面的效率。MTT 檢測表明，YKT6 沉默顯著抑制了 UM-UC-3 和 5637 細胞的增殖能力，而 YKT6 過表達則增強了這種能力。在集落形成實驗中也得到了一致的結果。為了進行體內驗證，研究人員通過慢病毒轉染在 UM-UC-3 細胞中建立了穩定的 YKT6 敲低細胞系。將 shNC 和 shYKT6 轉染的細胞皮下植入裸鼠體內，結果顯示 shYKT6 組的腫瘤體積和重量明顯小于對照組。免疫組化（IHC）分析進一步證實了 shYKT6 組中 Ki-67 陽性細胞減少，這凸顯了 YKT6 在膀胱癌生長調控中的作用。

YKT6 敲低在體外和體內均抑制膀胱癌細胞增殖

結論

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總之，YKT6 在膀胱癌進展中上調，并與不良預后密切相關。從機制上講，YKT6 可通過 USP7 介導的去泛素化穩定β-連環蛋白，從而增強 Wnt/β-連環蛋白信號通路的活性。綜上所述，本研究闡明了 YKT6/USP7/β-連環蛋白軸的作用，并提供了基礎見解，可能為未來膀胱癌的精準治療策略提供信息。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507166

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