從諾獎(jiǎng)級(jí)突破到臨床實(shí)踐：創(chuàng)新療法如何改變治療格局

編者按：在新藥研發(fā)歷程中，大量改變醫(yī)療實(shí)踐的創(chuàng)新療法得以誕生，其科學(xué)機(jī)制往往源自許多年前實(shí)驗(yàn)室里的某一重要突破。本文中，我們將介紹幾項(xiàng)榮獲諾貝爾獎(jiǎng)的創(chuàng)新成果如何轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，帶來(lái)大量改寫治療格局的全新療法。作為全球醫(yī)藥及生命科學(xué)行業(yè)值得信賴的合作伙伴和重要貢獻(xiàn)者，藥明康德在過(guò)去25年發(fā)展歷程中，也很榮幸見(jiàn)證了多款諾獎(jiǎng)級(jí)創(chuàng)新療法從實(shí)驗(yàn)室到臨床的突破歷程，更通過(guò)提供一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)，助力全球合作伙伴加速各類創(chuàng)新療法的研發(fā)進(jìn)程、造福病患。

丙肝病毒：從發(fā)現(xiàn)到“攻克”

1976年，巴魯克·布隆伯格（Baruch Blumberg）博士榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。他發(fā)現(xiàn)了乙肝病毒表面抗原（HBsAg），并由此開(kāi)發(fā)出篩查檢測(cè)方法和病毒性肝炎疫苗。布隆伯格博士的發(fā)現(xiàn)挽救了無(wú)數(shù)生命，人類對(duì)抗肝炎的歷程也悄然啟程。

20世紀(jì)中期，科學(xué)家逐步發(fā)現(xiàn)了乙肝和甲肝病毒。但美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的哈維·阿爾特（Harvey Alter）博士發(fā)現(xiàn)，這并不是肝炎病毒的全部——有高達(dá)80%的輸血后肝炎病例既不屬于乙肝也不屬于甲肝，阿爾特博士和同事將其暫時(shí)命名為“非甲非乙型肝炎”。

20世紀(jì)80年代，邁克爾·霍頓（Michael Houghton）博士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)采用彼時(shí)新興的分子生物學(xué)技術(shù)，從感染“非甲非乙型肝炎”的黑猩猩血漿中提取遺傳物質(zhì)，并開(kāi)始分離病毒基因序列。經(jīng)過(guò)研究，他們發(fā)現(xiàn)了一種屬于黃病毒家族的新型RNA病毒，將其命名為丙型肝炎病毒（HCV）。

圣路易斯華盛頓大學(xué)的查爾斯·賴斯（Charles Rice）博士完成了接下來(lái)的關(guān)鍵工作。他與合作者注意到，HCV基因組末端有一個(gè)保守的非編碼區(qū)域，可能對(duì)病毒復(fù)制至關(guān)重要。研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了包含這個(gè)保守區(qū)域“共有序列”的HCV RNA分子。將其注射到黑猩猩肝臟中之后，研究者成功觀察到了病毒的復(fù)制和典型的肝炎臨床癥狀。1997年，賴斯博士等還開(kāi)發(fā)出了使丙肝病毒高效復(fù)制的細(xì)胞系，使得科學(xué)家們能夠在實(shí)驗(yàn)室中研究HCV，并為開(kāi)發(fā)直接抗病毒藥物奠定了基礎(chǔ)。

2020年，這三位科學(xué)家共同榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。而此時(shí)，得益于他們研究貢獻(xiàn)以及更多新藥研發(fā)工作者的努力，丙肝治療格局已經(jīng)發(fā)生了巨大的變化。

圖片來(lái)源：123RF

在三位科學(xué)家取得突破性發(fā)現(xiàn)之前，丙肝的有效治療主要依賴廣譜抗病毒藥物利巴韋林聯(lián)合干擾素，這種“廣撒網(wǎng)”式的治療方案常伴隨嚴(yán)重不良反應(yīng)。隨著賴斯博士成功實(shí)現(xiàn)丙肝病毒的體外培養(yǎng)，科學(xué)家得以篩選出多個(gè)關(guān)鍵抗病毒靶點(diǎn)——NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白以及NS5B聚合酶，為直接抗病毒藥物的誕生奠定了基礎(chǔ)。

自2011年起，首批直接抗病毒藥物陸續(xù)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。這些藥物靶向丙肝病毒生命周期中不可或缺的NS3/4A蛋白酶，在與干擾素和利巴韋林聯(lián)用下，將臨床治愈率從原先的40%提升至80%以上。然而，該聯(lián)合療法仍存在副作用風(fēng)險(xiǎn)，且患者易產(chǎn)生耐藥性。

2013年，NS5B抑制劑索非布韋（sofosbuvir）獲FDA批準(zhǔn)上市。索非布韋直接作用于負(fù)責(zé)病毒RNA復(fù)制的NS5B RNA聚合酶，無(wú)需干擾素參與即可發(fā)揮療效。臨床試驗(yàn)顯示，其與利巴韋林聯(lián)用對(duì)丙肝2型及3型患者的治愈率高達(dá)100%。這一徹底改變治療格局的藥物，被《細(xì)胞》雜志譽(yù)為“這一代人在公共衛(wèi)生領(lǐng)域的最重要成就之一”。

此后，更多直接抗病毒藥物相繼推出，不斷拓展患者治療選擇。2016年，默沙東（MSD）的Zepatier（elbasvir/grazoprevir）獲FDA批準(zhǔn)上市。該療法包含NS5A抑制劑elbasvir與NS3/4A蛋白酶抑制劑grazoprevir，進(jìn)一步豐富了丙肝治療手段。

與此同時(shí)，多種泛基因型丙肝藥物陸續(xù)獲批，為患者帶來(lái)更便捷、高效的治療方案。據(jù)今年《柳葉刀》一篇論文指出，采用泛基因型一線用藥方案，患者僅需“每日一次、連續(xù)12周的標(biāo)準(zhǔn)治療”，即可實(shí)現(xiàn)99%的高治愈率。

在眾多科研工作者的不懈努力下，曾被稱為“沉默殺手”的丙肝迎來(lái)了被治愈乃至徹底消除的曙光。世界衛(wèi)生組織已將“2030年消除丙肝”列為全球公共衛(wèi)生目標(biāo)。藥明康德在成立至今的25年里，也積極助力全球合作伙伴將多款丙肝新藥帶到了病患身邊，為戰(zhàn)勝丙肝這一頑疾貢獻(xiàn)了力量。

革命性RNAi療法從實(shí)驗(yàn)室到臨床

如今備受矚目的RNA干擾（RNAi）療法，其源頭則可追溯至30年前一項(xiàng)榮獲諾貝爾獎(jiǎng)的重大發(fā)現(xiàn)。

1994年，馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院克雷格·梅洛（Craig Mello）博士正在研究對(duì)一種反義RNA注射技術(shù)，該技術(shù)當(dāng)時(shí)已被用于沉默線蟲的基因表達(dá)。梅洛博士團(tuán)隊(duì)觀察到一系列令人困惑的現(xiàn)象：接受特定基因沉默RNA注射的線蟲胚胎，竟能將這種沉默效應(yīng)延續(xù)數(shù)代；更神奇的是，RNA無(wú)需直接導(dǎo)入生殖細(xì)胞，只需注射至體內(nèi)任何部位，即可誘導(dǎo)干擾效應(yīng)，并擴(kuò)散至生殖細(xì)胞，遺傳給后代。

為深入理解RNA如何調(diào)控基因表達(dá)，梅洛邀請(qǐng)卡內(nèi)基研究所的安德魯·菲爾（Andrew Fire）博士共同探索。在關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)中，他們分別向線蟲注射編碼肌肉蛋白的mRNA及其反義RNA時(shí)，線蟲未出現(xiàn)異常；然而，當(dāng)將mRNA與反義RNA共同注射時(shí)，線蟲表現(xiàn)出明顯的抽搐行為，與完全缺失該肌肉蛋白基因的的線蟲一致。

研究揭示，關(guān)鍵在于mRNA與反義RNA結(jié)合形成的雙鏈RNA。這種由雙鏈RNA觸發(fā)的基因沉默機(jī)制——即“RNA干擾”（RNAi），不僅能特異性靶向與注射RNA序列對(duì)應(yīng)的基因，還具備在細(xì)胞間傳播，以及遺傳給后代的能力。

1998年，兩位科學(xué)家將關(guān)于RNAi機(jī)制的發(fā)現(xiàn)發(fā)表于《自然》雜志。這一劃時(shí)代的成果迅速引起全球?qū)W術(shù)界轟動(dòng)，它不僅揭示了一種調(diào)控遺傳信息傳遞的內(nèi)在生物學(xué)機(jī)制，也開(kāi)辟了一個(gè)全新研究領(lǐng)域，為日后通過(guò)沉默致病基因?qū)崿F(xiàn)疾病治療奠定了理論基礎(chǔ)與實(shí)踐可能。

論文發(fā)表僅8年后，兩位科學(xué)家便榮獲2006年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。論文誕生20年后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款衍生自RNAi技術(shù)的小干擾RNA（siRNA）藥物Onpattro上市，用于治療由遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性引起的周圍神經(jīng)疾病。此后，Givlaari（givosiran）、Oxlumo（lumasiran）、Leqvio（inclisiran）、Amvuttra（vutrisiran）、Rivfloza（nedosiran）、Qfitlia（fitusiran）等RNAi療法陸續(xù)獲批問(wèn)世，為多種遺傳性疾病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等帶來(lái)革命性的治療選擇。

如今，包括RNAi療法在內(nèi)的寡核苷酸療法領(lǐng)域正不斷涌現(xiàn)出新的技術(shù)和藥物類型。作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德也在2018年正式推出了新分子平臺(tái)WuXi TIDES，搭建了為寡核苷酸、多肽及復(fù)雜化學(xué)偶聯(lián)藥物開(kāi)發(fā)提供一體化服務(wù)的CRDMO平臺(tái)，覆蓋從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開(kāi)發(fā)及商業(yè)化生產(chǎn)的全生命周期，加速將合作伙伴的創(chuàng)新構(gòu)想轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)，造福全球病患。

更多源自諾獎(jiǎng)的下一代療法

正如丙肝病毒與RNAi機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，在諾貝爾獎(jiǎng)的百年歷史上，大量獲獎(jiǎng)成果在臨床轉(zhuǎn)化，為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)奠定了堅(jiān)實(shí)的基石。

例如，在今天掀起研發(fā)熱潮的靶向蛋白降解療法（TPD），其理論基礎(chǔ)就源自2004年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。那一年，阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）博士，以及他曾經(jīng)的學(xué)生阿龍·切哈諾沃（Aaron Ciechanover）博士與合作者歐文·羅斯（Irwin Rose）博士因發(fā)現(xiàn)了“泛素介導(dǎo)的蛋白降解系統(tǒng)”而摘得殊榮。他們揭示了細(xì)胞如何使用“標(biāo)簽”，利用泛素分子“標(biāo)記“需要被清除的蛋白質(zhì)，并通過(guò)蛋白酶體將其降解。在這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，科學(xué)家提出了通過(guò)小分子連接蛋白質(zhì)與泛素連接酶，驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)泛素化降解的全新策略，蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC?）就此成型。

近年來(lái)，各類靶向蛋白降解技術(shù)百花齊放，使許多曾經(jīng)“不可成藥”的靶點(diǎn)不再遙不可及，很多一度無(wú)藥可治的疾病患者也因此迎來(lái)了創(chuàng)新療法。在這一領(lǐng)域，藥明康德亦深耕多年，目前已與150多家企業(yè)建立TPD相關(guān)合作，合成了超過(guò)18.8萬(wàn)種復(fù)雜TPD化合物。其中，70多個(gè)項(xiàng)目已進(jìn)入臨床前候選階段，10余項(xiàng)進(jìn)展至后期開(kāi)發(fā)，持續(xù)推動(dòng)這類療法從概念走向臨床。

2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)表彰的氧感知通路，同樣為新藥研發(fā)開(kāi)發(fā)提供了核心靈感。這一年，威廉·凱林（William Kaelin）博士與彼得·拉特克利夫（Peter Ratcliffe）博士、以及格雷格·塞門扎（Gregg Semenza）博士共同獲得諾獎(jiǎng)。他們發(fā)現(xiàn)了缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1，并且揭示了VHL蛋白如何通過(guò)氧依賴性的方式調(diào)控HIF-1的降解。其中，凱林博士進(jìn)一步揭示了一類被稱作希佩爾-林道綜合征（VHL disease）的遺傳性腎癌病因與HIF通路的直接聯(lián)系。在諾獎(jiǎng)?lì)C發(fā)的短短兩年后，F(xiàn)DA就批準(zhǔn)了口服低氧誘導(dǎo)因子2α（HIF-2α）抑制劑belzutifan上市，用于治療VHL病以及VHL相關(guān)的透明細(xì)胞腎癌，為無(wú)數(shù)患者帶來(lái)了新的治療選擇。

我們期待下一次能夠改寫人類疾病治療格局的偉大發(fā)現(xiàn)，也堅(jiān)信將有更多科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床成果，滿足尚未被滿足的臨床需求，為患者造福。藥明康德也將與業(yè)界同仁繼續(xù)同行，見(jiàn)證更多創(chuàng)新療法從萌芽到開(kāi)花結(jié)果，早日實(shí)現(xiàn)“讓天下沒(méi)有難做的藥，難治的病”的愿景。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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