馬大為院士：我的“三次失敗”

馬大為，中國科學院院士、中國科學院上海有機化學研究所研究員

如果要問當時抗癌藥物實驗的失敗，對我來說有著怎樣的啟發，我想科學上的運氣，并非真正的偶然，科研工作者最重要的素質，不是在預期道路上走得多快，而是在不預期的現象出現時，有多敏銳。

人生中最寶貴的“催化劑”

2025.11.11 上海

在我從事科研工作的四十余年中，“功臣”其實是距離我非常遙遠的一個詞，反倒是科學探索中的那些偶然、失敗與堅持，成為我最重要的經歷。我是做催化研究的，今天我想和大家聊聊我人生中最寶貴的催化劑，那就是我“三次失敗”帶來的催化故事。

01

第一次“失敗”，

意外敲開了一扇全新的門

那是在1998年，我的研究是抗癌藥物，當時正在研究和制備一種生物活性分子。一次關鍵的實驗沒有得到我們期待的結果，對當時的實驗來說可以說是失敗了。但這次失敗實驗里的一個現象，引起了我們的興趣——偶然在實驗瓶中加入的銅鹽，卻讓反應過程變快了。這個出乎意料的現象，對于科學研究來說，就是一顆信號彈，需要科學人員馬上向自己提出一個問題：“為什么會產生這種現象？它的背后是不是還有沒被發現的科學知識？”

通過查閱文獻，原來這次銅鹽的加入，促發了烏爾曼反應。烏爾曼反應并不是一個時髦的、熱門的概念，它是在20世紀初由德國科學家發現的碳－雜原子鍵偶聯反應，主要用來制備芳胺類化合物，在醫藥、農藥和材料等領域也有著廣泛的應用。

我接下來就提出了一個問題：“為什么這樣一個實驗會讓烏爾曼反應速度更快呢？”原來，是實驗試劑中的氨基酸發揮了關鍵作用。用一個通俗的比喻：在烏爾曼反應中，銅鹽是催化劑的彈頭，而氨基酸則作為配體，成為了助推火箭，可以提升催化劑活性，從而加速烏爾曼反應。

多年的科研訓練和工作，讓我緊緊瞄準了這次偶然，沿著這一發現，我們課題組發現了第一代“烏爾曼-馬”反應配體，構建了比原反應條件更溫和的催化體系。荷蘭的抗高血壓藥物，英國治療干眼病的藥物的工業化制備都使用了第一代反應。全世界超過2000篇研究論文和專利也應用了這個催化體系，其中有1400多項美國專利。

現在“烏爾曼-馬反應”已成為全球制藥公司每天都在用的反應，如果要問當時抗癌藥物實驗的失敗，對我來說有著怎樣的啟發，我想科學上的運氣，并非來自真正的偶然，科研工作者最重要的素質，不是在預期道路上走得多快，而是在不預期的現象出現時，有多敏銳。“提出問題”比“解決問題”更重要。做基礎研究，一定要學會發現與以前學到的知識不一樣的地方，要敢于提出“為什么”。跟在人家已經提出的問題后面修修補補，是難以在科研上實現真正引領的。

第一代催化劑出現以后，很多企業主動找上門來，希望讓我們尋找更具活力的催化體系，來解決他們在研發和生產中遇到的問題。這些出乎意料的問題讓我深刻地感受到，“烏爾曼-馬”反應配體不僅是真問題！而且是真需求！這對我來說，就像是科研道路中的一個燈塔，讓我堅定了往下走的信心！

02

第二次“失敗”，

是和失敗 “朝夕相處” 的十年

2005年，當我下定決心開始第二代反應配體研究時，我就已經做好了“失敗”的準備。

果然，從2005年到2015年，十年間，失敗始終如影隨形。我們測試了五十余種配體，進行了上千次實驗，每一次實驗就要好幾個月。

團隊里的學生換了一茬又一茬，好幾位博士碩士研究生因為失敗太多次，找到我說，不想再做這個研究了，有的因為畢業壓力不得不轉方向。整整10年，關于烏爾曼反應的研究，我們只發表了一篇論文。

然而，我們始終沒有放棄，我常跟學生說：“做科研95%的時間都是失敗的，就算這次錯了，也沒有關系，也是幫后面的人排除了一條彎路，不算白做。”

轉機出現在2015年夏天，課題組的一位學生發現試劑瓶被草酰二胺分子污染了，但有趣的是，這個被污染的瓶子里的烏爾曼反應卻特別成功。那一刻我們意識到，那個“污染物”，或許正是我們尋找了十年的答案。我們立即展開了全力攻關，第二代配體終于浮出水面。

這個新催化體系不僅能夠有效促進銅催化的芳基氯代物的偶聯反應，而且可以使芳基溴代物偶聯的催化劑用量大大降低。第二代催化體系很快就在全球的制藥和化學合成實驗室得到廣泛應用，已經用于5個藥物的工業化生產。

說到這里，我想請大家看一條曲線，這是第一代配體到第二代配體的活力曲線，這條“漂亮”上揚弧度，意味著催化效率獲得了百倍的提升。而我更關注這條弧線上的每一個失敗的分叉口。

公眾眼中光鮮耀眼的科學家，其實每天都在面對失敗。在真實的科研場景中，失敗是可以預料的，成功反而是不可預料的。如果我們每一次實驗都能得到預想結果，或許就找不到真正的科學突破。在我看來，這每一個分叉口都是有價值的，它將一條條走不通的道路排除，無限逼近那條正確的道路。

03

第三次“失敗”，

我想或許會伴隨著未來的每一天

如今，我們還在繪制一條更“漂亮”的上揚曲線。就是正在研發中的第三代配體，我們開始探索用AI工具賦能科學實驗，我們的目標依然是將催化效率再提升百倍，使這個反應成為實驗室和工業生產中更有用的工具。

這一次，我們依然不知道答案在哪里，不知道還將經歷多少次失敗，也許在我有生之年都不一定能找到這個結果，但是這個問題很重要，我們要有勇氣繼續找下去。

四十多年科研生涯，我見證了中國科技從跟跑、并跑再到領跑，現在的中國到了要勇闖無人區，敢做顛覆式創新的階段。我覺得科學家的使命，很像我們所研究的催化劑，我們可能不直接產生最終的回答，但我們的每一次探索、每一次失敗，都在抵達答案的路上，正在加速“最終答案”的誕生。

（本文摘自馬大為院士在“天問·時代答卷‘為國擔當 勇為尖兵’先進事跡報告會”上的演講全文）

人物介紹：

馬大為院士挑戰反應極限，發展了銅/氨基酸催化的芳基鹵代物與親核試劑的偶聯反應，已有超過2500篇論文和專利使用這個方法進行功能分子的合成，也被用于抗高血壓藥和治療干眼病藥的工業化生產。2015年，他發展了更高效的草酰二胺類配體，首次實現了價廉易得的芳基氯代物在溫和條件下銅催化偶聯反應。目前這類新配體已成功用于三個藥物中間體的噸級生產。該反應被國際同行稱為“Ullmann-Ma反應”，被評價為“現代藥物發現最常用的方法之一”“每天都用的反應”。

曾獲國家自然科學二等獎（1999和2007），上海市自然科學牡丹獎（2008），ACS Arthur C. Cope Scholars Award (2018)，未來科學大獎之“物質科學獎”(2018)，中國科學院杰出科技成就獎（2019），全國創新爭先獎章（2023），上海市科技功臣獎（2024年度）等。

來源：上海科技