Nature Aging：新型CAR-T細胞療法，逆轉并預防衰老相關腸道問題

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

腸道干細胞（ISC）推動腸道上皮細胞的快速再生。然而，在衰老過程中，腸道干細胞的再生能力會減弱，這可能是由于細胞衰老和慢性炎癥所致。

Corina Amor等人在之前的研究中證實了uPAR是一種衰老相關的細胞表面蛋白，并開發了靶向 uPAR 的 CAR-T 細胞療法，其能夠有效清除衰老細胞，延長肺腺癌小鼠的生存期，恢復肝纖維化小鼠的組織穩態【1】。這些結果證實了靶向衰老細胞的 CAR-T 細胞療法在衰老相關疾病治療中的潛力。

2025 年 11 月 25 日，冷泉港實驗室的研究人員在 Nature 子刊Nature Aging上發表了題為：Anti-uPAR CAR T cells reverse and prevent aging-associated defects in intestinal regeneration and fitness 的研究論文【2】。

該研究開發了靶向 uPAR 的 CAR-T 細胞療法，并證實了其可逆轉并預防衰老相關腸道再生和健康缺陷。

組織再生對于維持機體穩態至關重要。在腸道干細胞（ISC）的驅動下，腸道上皮細胞展現出極高的自我更新率。然而，衰老會顯著降低腸道干細胞的再生能力，導致腸道上皮功能下降、屏障通透性增加（即“腸漏”）以及腸道菌群失調。

鑒于老年人腸道疾病高發，迫切需要開發能夠恢復腸道干細胞功能的策略。研究人員已經測試了多種增強腸道干細胞活性的方法（包括飲食調整、小分子藥物），但這些干預措施的可持續性、在人體中的有效性、安全性以及長期影響仍不清楚。因此，更好地理解腸道上皮再生能力下降的細胞基礎，有望開發出針對性強且有效的延長健康壽命的干預措施。

該團隊此前的研究表明，年輕動物急性誘導衰老模型（例如癌基因誘導衰老、治療誘導衰老和肝纖維化）以及自然衰老的組織（例如肝臟、胰腺和脂肪組織）中，細胞表面表達的尿激酶型纖溶酶原激活物受體（urokinase Plasminogen Activator Receptor，uPAR）與衰老狀態相關。

其他團隊的研究進一步證實，uPAR 的表達與肝纖維化、肺損傷、膠原誘導性關節炎以及衰老有關。然而，在衰老組織再生和腸道生物學的背景下，uPAR+ 細胞的存在、特征及其功能作用仍未得到探索。

在這項最新研究中，研究團隊發現，衰老腸道中主要為上皮細胞的 uPAR 陽性細胞大量積聚，并揭示了它們對衰老過程中腸道干細胞功能的不利影響。

研究團隊進一步證實，使用靶向 uPAR 的 CAR-T 細胞進行治療和預防性治療，均改善了老年小鼠的腸道屏障功能、再生能力、炎癥、黏膜免疫功能和腸道微菌群組成。

總的來說，這些發現揭示了體內 uPAR 陽性（uPAR+）細胞對腸道衰老的有害作用，并為基于免疫的靶向細胞療法在衰老個體中促進組織再生的潛力提供了概念驗證。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9

2. https://www.nature.com/articles/s43587-025-01022-w