皮膚上“抹一抹”，胰島素就能進體內？《Nature》重磅：糖尿病患者或告別注射時代

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皮膚如何“吃”進胰島素？浙大突破性研究：糖尿病無創治療夢想照進現實

撰文：肖小燕

對于全球數億糖尿病患者而言，每天按時注射胰島素是一場漫長且痛苦的堅持。皮下注射帶來的疼痛、皮膚并發癥，以及對針頭的恐懼，長期困擾著患者，也導致部分人群治療依從性低下。能否讓胰島素像普通藥膏一樣，只需在皮膚上輕輕一抹，就能穿透屏障、順利進入體內？這已成為科學界探索超過一個世紀的夢想。

如今，這一愿景迎來了曙光。國際頂級期刊Nature最新發表的一項來自中國浙江大學團隊的突破性研究[1]，給出了一個振奮人心的答案。該團隊成功開發出一種名為聚[2-(N-氧化物-N,N-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯]（簡稱OP） 的皮膚滲透性高分子，能夠安全高效地攜帶胰島素穿透皮膚，首次在真正意義上實現了胰島素的無創透皮遞送，有望推動糖尿病治療邁入全新的“無針時代”。

圖1：研究截圖

一、痛點難解：無創胰島素給藥為何遲遲無法突破？

透皮給藥因便捷性高、能避免藥物變性和首過效應等優勢，一直是生物醫藥領域的研究熱點。但皮膚的特殊結構，成為了生物大分子藥物的“天然屏障”。

皮膚最外層的角質層由脫水死亡的角質細胞和高度有序的脂質層構成，厚度僅10-15微米，卻能牢牢阻擋分子量較大的物質穿透，而胰島素作為蛋白質類藥物，根本無法自主穿過這層屏障。

此前，科研人員嘗試過化學促滲劑、電穿孔、微針等多種方法，但這些方式要么會破壞皮膚完整性，增加感染風險，要么給藥效率低下，難以達到臨床治療需求。皮下注射胰島素，始終是1型糖尿病和晚期2型糖尿病患者的標準治療方案，無創給藥成為了該領域亟待攻克的難題。

二、核心突破：OP高分子，皮膚穿透的“智能穿梭者”

浙江大學團隊的關鍵創新，在于發現了OP高分子獨特的pH響應特性（圖2）。研究發現，OP在皮膚表面弱酸性（pH約5）的環境中，會被質子化而帶上正電荷，從而能夠與角質層脂質中帶負電的脂肪酸緊密結合，富集在皮膚表層，成功跨過第一道門檻。

令人稱奇的是，當OP滲透到皮膚更深層，接觸到正常的生理中性環境（pH約7.4）時，它會迅速轉變為電中性的聚兩性離子狀態。這個轉變使其瞬間失去了與皮膚脂質的緊密結合力，從而能像魚兒入水一般，在角質層的脂質矩陣中自由、快速地擴散。

更巧妙的是，進入活性的表皮和真皮后，OP并不會進入細胞內部遭遇降解，而是以一種“跳躍”的方式在細胞膜之間穿梭，高效前行，最終成功滲入毛細血管和淋巴管，進入全身循環。

圖2：機制示意圖

這一精妙的遞送機制在實驗中得到了直觀驗證。研究團隊通過熒光標記和電子顯微鏡觀察發現，OP能穿透小鼠皮膚的所有層級，而傳統的聚乙二醇（PEG）對照組僅停留在皮膚表面（圖3）。更重要的是，OP的穿透過程不會破壞角質層脂質的有序結構，保持了皮膚屏障的完整性。

圖3：熒光強度線掃分析

三、實驗驗證：動物實驗成效顯著，安全性拉滿

為了驗證OP的遞送能力，研究團隊將它與胰島素通過牢靠的化學鍵連接在一起，形成OP-胰島素復合物（OP-I）。隨后，研究團隊在糖尿病動物模型上開展了系統的藥效和安全性驗證，結果令人振奮。

1.降糖效果高效且持久

在1型糖尿病小鼠實驗中，以116U/kg的劑量外用OP-I，1小時內就能將小鼠的血糖從約400mg/dl降至200mg/dl以下，并且能維持正常血糖水平長達12小時（圖4）。即便降低劑量至29U/kg，也能有效將血糖恢復至正常范圍，實現了劑量的靈活調控（圖5）。

圖4：經鏈脲佐菌素誘導的1型糖尿病小鼠經皮給予116U/kgOP-I后的血糖變化曲線

圖5：不同劑量OP-I（58U/kg、29U/kg）對糖尿病小鼠的降糖效果

而在更接近人類皮膚結構的糖尿病迷你豬實驗中，OP-I同樣表現出色。僅需29U/kg的劑量，就能在2小時內讓迷你豬的血糖降至正常水平，6小時達到最低值，并持續維持12小時的平穩血糖，完全達到甚至優于皮下注射的降糖效果（圖6）。

圖6：糖尿病迷你豬腹部涂抹含OP-I的水包油乳膏后，血糖水平（BGLs）隨時間變化的曲線

2.保留胰島素活性，安全性優異

任何創新藥物遞送系統的臨床轉化，都必須通過安全性的嚴格考驗。OP-I在這方面展現出了顯著優勢。

在局部皮膚安全性方面，組織學分析顯示，重復涂抹OP-I未引發皮膚紅腫、過敏反應或角質層微觀結構改變。掃描電鏡觀察證實皮膚表面形態保持完整，H&E染色未發現炎癥細胞浸潤，TUNEL檢測也顯示細胞凋亡水平未見升高。這些發現在迷你豬實驗中得到了完全一致的驗證，充分證明了該制劑無皮膚刺激、無致敏性、無結構損傷的可靠安全性。

在全身系統性安全方面，研究團隊監測了小鼠的血常規指標和肝腎功能等關鍵參數。結果顯示，治療組小鼠的所有監測指標均在正常范圍內，未出現任何異常變化，證實了OP-I具有出色的全身生物相容性。

3.代謝優勢明顯

除了優異的局部安全性，OP-I在體內還展現出獨特的代謝優勢。憑借其聚兩性離子的分子特性，OP-I在血液中能夠有效避免被免疫系統識別和清除，同時減少與血漿蛋白的非特異性結合，實現了“隱形”循環。這使得其血液循環時間顯著延長至普通胰島素的2-3倍。

這種這種“長循環”特性不僅為持久平穩的血糖控制創造了條件，還顯著降低了藥物代謝對肝腎功能及血液系統的潛在負擔，展現出獨特的治療優勢。

四、不止胰島素，開啟生物藥透皮新時代

這項研究的深遠意義，遠不止于為胰島素提供了一種無創給藥方案，更在于它成功開辟了生物大分子藥物透皮遞送的的全新路徑。

長期以來，多肽、蛋白質、核酸等生物大分子藥物由于難以穿透人體皮膚屏障，絕大多數仍依賴注射給藥，這不僅給患者帶來痛苦，也嚴重限制了其臨床應用范圍。OP高分子作為一種通用型“透皮載體”，憑借其獨特的pH響應機制，展現出廣泛的適用潛力，有望為整個大類藥物的無創遞送提供一種安全高效的解決方案。

當然，我們也應清醒認識到，從動物實驗的成功到真正應用于臨床，仍有不少工作亟待完成。人體臨床試驗將是下一步的關鍵，需要進一步驗證其在人體中的適用劑量、長期安全性及療效穩定性。

母庸置疑的是，浙江大學團隊的這一突破，無疑是我國在生物材料與藥物遞送領域創新實力的重要體現，也為全球糖尿病治療帶來了令人振奮的新希望。展望未來，當糖尿病患者徹底擺脫每日注射的負擔，僅通過簡單涂抹藥膏就能輕松控糖，當“無針治療”從夢想照進現實——這場源自中國的科技突破，必將為人類健康事業寫下濃墨重彩的一筆。

參考文獻：

[1]Wei,Q.,He,Z.,Li,Z. etal. Askin-permeablepolymerfornon-invasivetransdermalinsulindelivery. Nature (2025).https://doi.org/10.1038/s41586-025-09729-x

責任編輯丨蕾蕾

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