中藥單體-醫(yī)學(xué)2區(qū): 青蒿琥酯增強DUSP1依賴的線粒體完整性以減輕糖尿病腎病的腎纖維化

【寫在前面】：本期推薦的是由復(fù)旦大學(xué)浦東醫(yī)學(xué)中心上海浦東醫(yī)院腎內(nèi)科等研究團隊合作近期發(fā)表于Phytotherapy Research(IF6.3）的一篇文章，揭示青蒿琥酯增強DUSP1依賴的線粒體完整性以減輕糖尿病腎病的腎纖維化。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Artesunate Enhances DUSP1-Dependent Mitochondrial Integrity to Mitigate Renal Fibrosis in Diabetic Kidney Disease

腎纖維化是糖尿病腎病（DKD）的標志，目前可用的治療方法療效有限。青蒿琥酯（ART）是一種再利用的抗瘧疾藥物，最近顯示出緩解腎纖維化的潛力。本研究旨在探討ART是否通過雙特異性磷酸酶1（DUSP1）途徑保護線粒體完整性并減輕腎小管上皮細胞（TEC）的纖維化。在DKD患者和db/db小鼠的腎組織中檢測線粒體形態(tài)和DUSP1表達。對db/db小鼠施用ART（25mg/kg），以評估其對纖維化、線粒體動力學(xué)和炎癥的體內(nèi)影響。在體外，使用高糖刺激的TEC來評估ART治療后的線粒體功能和纖維化反應(yīng)。機制研究包括RNA測序、分子對接和遺傳調(diào)節(jié)（DUSP1敲除和過表達）。在人類DKD樣本和db/db小鼠中觀察到線粒體腫脹、嵴斷裂和TFAM下調(diào)，與腎小管間質(zhì)纖維化有關(guān)。ART治療恢復(fù)了線粒體結(jié)構(gòu)，減少了纖維化標志物，并在體內(nèi)抑制了炎性細胞因子。在體外，ART逆轉(zhuǎn)了高糖誘導(dǎo)的線粒體功能障礙和纖維化信號。從機制上講，ART直接結(jié)合并穩(wěn)定了DUSP1，從而抑制了MAPK信號傳導(dǎo)。DUSP1的敲除消除了ART的保護作用，而DUSP1的過表達模仿了ART的治療作用。值得注意的是，DKD患者的DUSP1表達顯著降低，與更大的纖維化和更差的腎功能有關(guān)。ART通過DUSP1穩(wěn)定和MAPK通路抑制減輕腎纖維化并恢復(fù)DKD中的線粒體穩(wěn)態(tài)。這些發(fā)現(xiàn)支持ART作為靶向糖尿病腎病線粒體完整性和炎癥的潛在治療劑。

【前言】

糖尿病腎病（DKD）是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，盡管血糖控制嚴格，但由于多種致病機制，疾病仍會進展。早期階段以腎小球和濾過膜損傷為特征，但隨著 DKD 進展至中晚期，腎小管萎縮和腎纖維化成為主要表現(xiàn)，最終導(dǎo)致不可逆的腎損傷。在這些晚期階段，血清肌酐水平升高，反映出腎功能顯著下降。在固有腎細胞群中，腎小管上皮細胞（TECs）由于其高線粒體含量，特別容易受到代謝和氧化應(yīng)激的影響。

腎小管上皮細胞（TECs）中的線粒體功能障礙已成為 DKD 進展的關(guān)鍵驅(qū)動因素。證據(jù)表明，線粒體穩(wěn)態(tài)的破壞，包括線粒體自噬受損、生物合成減少以及分裂-融合動力學(xué)失衡，可通過驅(qū)動過多的細胞外基質(zhì)沉積促進腎小管間質(zhì)纖維化。 DKD 的另一特征是慢性炎癥，這種炎癥通過頻繁與線粒體功能障礙的相互作用，也被認為是腎臟纖維化的關(guān)鍵因素。特別是，線粒體功能障礙可啟動先天免疫反應(yīng)：當受損的線粒體釋放危險信號（如線粒體DNA）時，它們會激活胞質(zhì)通路如cGAS-sting，從而引發(fā)細胞因子釋放和免疫細胞浸潤，最終促進纖維化損傷。同時，受損的TECs與免疫細胞相互作用以激活基質(zhì)生成的肌成纖維細胞，直接將炎癥與細胞外基質(zhì)積累聯(lián)系起來。

青蒿琥酯（ART）最初從中藥青蒿中分離出來，以其通過抑制瘧原蟲代謝和破壞寄生蟲細胞結(jié)構(gòu)的抗瘧效果而廣為人知。最近的藥理學(xué)研究揭示了其額外的特性，如抗炎、抗氧化和抗增殖作用，表明其潛在益處不僅限于瘧疾。特別是，ART通過多種分子機制在多個器官——包括心臟、肝臟和肺——表現(xiàn)出抗纖維化作用。然而，其在 DKD 中的具體靶點和精確的抗纖維化機制仍知之甚少。

【結(jié)果部分】

1.DKD 患者腎小管病理學(xué)及線粒體功能障礙。

2.青蒿琥酯可恢復(fù)db/db小鼠腎小管上皮細胞（TECs）的線粒體功能并改善間質(zhì)纖維化。

3.ART改善高糖誘導(dǎo)的TECs纖維化及線粒體功能障礙。

4.ART靶向DUSP1以發(fā)揮保護作用。

5.DUSP1在 DKD 中表達下調(diào)，并與腎功能相關(guān)。

6.敲低DUSP1可逆轉(zhuǎn)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）對睪丸上皮細胞（TECs）的保護作用。

7.在TECs中敲低DUSP1可消除ART對db/db小鼠的腎保護作用。

8.DUSP1在腎小管上皮細胞（TECs）中的過表達可恢復(fù)線粒體功能并減輕db/db小鼠的腎纖維化。

【結(jié)論與討論】

我們的研究表明，ART通過靶向DUSP1在 DKD 中發(fā)揮腎保護作用。這種相互作用恢復(fù)了TECs中的線粒體功能并減輕了腎纖維化。此外，數(shù)據(jù)強調(diào)DUSP1作為一個潛在的治療靶點，因其能夠調(diào)節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)和炎癥過程。未來的研究應(yīng)在臨床環(huán)境中驗證這些臨床前發(fā)現(xiàn)，進一步探索DUSP1靶向策略，并評估聯(lián)合治療方法以改善 DKD 患者的預(yù)后。

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