曾經(jīng)“活不過(guò)2年”，如今變成慢性病！創(chuàng)新療法如何改寫(xiě)數(shù)億糖尿病患者的人生？

編者按：糖尿病是一種常見(jiàn)的慢性代謝性疾病。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）最新數(shù)據(jù)，全球范圍內(nèi)近1/9的成人（5.89億）患有糖尿病。過(guò)去一百多年來(lái)，糖尿病的治療格局發(fā)生了巨大的變化，從科學(xué)領(lǐng)域的突破，到一系列創(chuàng)新療法的涌現(xiàn)，為數(shù)以億計(jì)的患者帶來(lái)新生。作為全球藥物研發(fā)創(chuàng)新的賦能者，藥明康德在過(guò)去25年發(fā)展歷程中，很榮幸見(jiàn)證了多款糖尿病創(chuàng)新療法從實(shí)驗(yàn)室到臨床的突破歷程，更通過(guò)一體化CRDMO服務(wù)平臺(tái)，助力全球合作伙伴加速多款包括糖尿病在內(nèi)的各類(lèi)疾病創(chuàng)新療法的研發(fā)進(jìn)程、造福病患。

發(fā)現(xiàn)胰島素

19世紀(jì)末，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)胰腺中可能存在某種能“平衡血糖”的特殊物質(zhì)，由此開(kāi)啟了對(duì)糖尿病的科學(xué)認(rèn)知。1921年，這一“特殊物質(zhì)”的真實(shí)面目水落石出。外科醫(yī)生Frederick Banting從實(shí)驗(yàn)狗的胰島組織中成功提取出一種能迅速降低血糖的成分。隨后，他與生理學(xué)家John Macleod合作，最終制備出可用于人體的胰島素。這一開(kāi)創(chuàng)性成果使兩人在僅僅兩年后便榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

在早期，胰島素的生產(chǎn)面臨諸多困難，直到重組DNA技術(shù)的出現(xiàn)改變了這一局面。借助該技術(shù)，科學(xué)家能夠利用細(xì)菌高效生產(chǎn)胰島素，從而大幅提升了產(chǎn)量。1982年10月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了首個(gè)生物合成人胰島素產(chǎn)品——優(yōu)泌林（Humulin）上市。此后，多種胰島素類(lèi)似物相繼獲批，為糖尿病患者的血糖控制提供了有力工具。

胰島素類(lèi)似物的出現(xiàn)深刻改變了糖尿病的治療格局，尤其使原本致命的1型糖尿病轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽氐穆约膊　Ｔ陂L(zhǎng)期研究中，科學(xué)界逐步明確糖尿病存在兩種不同的發(fā)病機(jī)制：1型糖尿病是因免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤攻擊并破壞胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素分泌嚴(yán)重不足；2型糖尿病則主要由于胰島素抵抗引起胰島素敏感性下降，并伴隨胰島β細(xì)胞功能減退。

在胰島素被發(fā)現(xiàn)之前，1型糖尿病幾乎等同于絕癥。根據(jù)美國(guó)醫(yī)生Elliott Joslin于1910年記錄的臨床數(shù)據(jù)，大多數(shù)1型糖尿病患兒在確診后僅能存活約1.4年。相比之下，2型糖尿病癥狀雖相對(duì)“溫和”，但患者后期仍會(huì)面臨多種并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，并常因之過(guò)早離世。針對(duì)2型糖尿病的復(fù)雜機(jī)制，科學(xué)界已識(shí)別出多個(gè)治療靶點(diǎn)，并據(jù)此開(kāi)發(fā)出多種不同作用機(jī)制的療法。

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口服降糖藥物時(shí)代開(kāi)啟

在2型糖尿病的治療策略中，一種重要思路是通過(guò)藥物激發(fā)人體自主調(diào)節(jié)血糖的能力。

20世紀(jì)40年代末，德國(guó)研究人員觀察到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在使用某種抗菌磺胺藥后出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。起初這一現(xiàn)象被視為偶然，但隨后法國(guó)科學(xué)家Marcel Janbon及其團(tuán)隊(duì)證實(shí)，該類(lèi)化合物確實(shí)能夠刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，從而降低血糖。基于此發(fā)現(xiàn)，第一類(lèi)口服降糖藥——磺脲類(lèi)藥物正式問(wèn)世。

磺脲類(lèi)藥物的作用機(jī)制在于其能與胰島β細(xì)胞表面的ATP敏感性鉀通道結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞膜去極化，進(jìn)而促進(jìn)胰島素釋放。相比于注射胰島素，這一機(jī)制簡(jiǎn)單有效，使患者擺脫了依賴(lài)注射的給藥方式，通過(guò)口服即可維持血糖穩(wěn)定。

幾乎在同一時(shí)期，另一種治療路徑也逐漸興起。20世紀(jì)50年代，雙胍類(lèi)化合物進(jìn)入科學(xué)家的視野。事實(shí)上，早在數(shù)十年前，研究人員就發(fā)現(xiàn)胍類(lèi)物質(zhì)具有降糖效果，但因毒性較強(qiáng)而無(wú)法應(yīng)用于臨床。作為其衍生物，雙胍類(lèi)藥物不僅能夠有效降低血糖，還可減少肝臟的升糖作用、增強(qiáng)肌肉對(duì)葡萄糖的攝取，從而改善機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。

在眾多雙胍類(lèi)藥物中，二甲雙胍展現(xiàn)出獨(dú)特的臨床價(jià)值。研究顯示，它不僅能有效控制血糖，還可顯著降低心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及總體死亡率，從而拓展了降糖藥物的應(yīng)用范圍。如今，這款經(jīng)典藥物已超越糖尿病治療領(lǐng)域，其在心血管疾病、腫瘤乃至抗衰老方面的潛力正受到越來(lái)越多關(guān)注。

全身性代謝調(diào)控思路帶來(lái)全新療法

隨著分析技術(shù)的不斷進(jìn)步，科學(xué)界逐漸認(rèn)識(shí)到糖尿病或許不僅是“血糖病”，更可能反映了整個(gè)代謝系統(tǒng)的失衡。這一觀念的轉(zhuǎn)變促使研究者將目光投向胰腺以外的器官，尋找新的治療靶點(diǎn)。

19世紀(jì)30年代，比利時(shí)科學(xué)家從樹(shù)皮中提取出一種晶體化合物——根皮苷。他們最初希望驗(yàn)證其是否可用于治療發(fā)熱，卻意外發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的尿液變“甜”了。約半個(gè)世紀(jì)后，這一現(xiàn)象在犬類(lèi)實(shí)驗(yàn)中得到了確認(rèn)。

根皮苷看似“誘發(fā)”了類(lèi)似糖尿病的癥狀，但有研究者提出：如果它能促使糖分隨尿液排出，或許正是由于阻斷了腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，從而可能具備降糖潛力。

到了20世紀(jì)70年代，隨著蛋白質(zhì)分析技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）家族，其中SGLT2在腎臟近端小管中負(fù)責(zé)約90%的葡萄糖重吸收。當(dāng)SGLT2被抑制時(shí)，會(huì)出現(xiàn)與根皮苷作用幾乎一致的效果——即尿液中出現(xiàn)葡萄糖。后續(xù)研究證實(shí)，根皮苷正是通過(guò)抑制SGLT1與SGLT2的功能而產(chǎn)生上述作用。

盡管根皮苷因結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、作用靶點(diǎn)不專(zhuān)一而無(wú)法直接用于臨床，但它驗(yàn)證了通過(guò)調(diào)控SGLT2來(lái)影響腎臟葡萄糖重吸收這一策略的可行性。此后，多家藥企通過(guò)改造根皮苷的糖苷結(jié)構(gòu)，成功研發(fā)出穩(wěn)定、可口服的選擇性SGLT2抑制劑。

2013年，Invokana（卡納格列凈，canagliflozin）成為首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的SGLT2抑制劑；此后，F(xiàn)arxiga/Forxiga（達(dá)格列凈，dapagliflozin）、Jardiance（恩格列凈，empagliflozin）、Steglatro（艾托格列凈，ertugliflozin）、Brenzavvy（貝格列凈，bexagliflozin）等SGLT2抑制劑相繼獲FDA批準(zhǔn)治療2型糖尿病。在中國(guó)，也有瑞沁?（恒格列凈）、惠優(yōu)靜（加格列凈）等SGLT2抑制劑陸續(xù)獲批上市。

最初，這類(lèi)藥物被視為單純的“排糖藥”，但臨床研究卻揭示出更多附加益處：它們不僅能有效控制血糖，還顯著降低了糖尿病患者的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，并延緩了腎功能衰退的進(jìn)程。SGLT2抑制劑不僅突破了傳統(tǒng)降糖藥物的認(rèn)知邊界，也讓心腎保護(hù)確立為評(píng)估新型降糖藥療效的重要維度。

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近半個(gè)世紀(jì)的GLP-1探索之旅

治療2型糖尿病的另一類(lèi)關(guān)鍵靶點(diǎn)位于人體腸道。

1932年，比利時(shí)生理學(xué)家Jean La Barre在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將動(dòng)物的腸道提取物注射給另一動(dòng)物后，能刺激后者胰島素分泌。La Barre將這種假想中的物質(zhì)命名為“腸促胰島素”，意為促進(jìn)胰島素分泌的因子。然而，由于當(dāng)時(shí)缺乏直接證據(jù)，這一超前觀點(diǎn)逐漸被遺忘，直到四十多年后才被重新關(guān)注。

20世紀(jì)70年代末，麻省總醫(yī)院的內(nèi)分泌學(xué)家Joel Habener博士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研究編碼胰高血糖素的基因。借助剛興起的重組DNA技術(shù)，他們成功克隆出胰高血糖素前體基因序列。令人意外的是，該基因不僅編碼胰高血糖素，還包含一段此前未知的肽序列。研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，該基因在不同組織中可能被加工成不同激素。

1982年，Habener團(tuán)隊(duì)在論文中證實(shí)了這一推測(cè)，確定腸道中分泌的一種激素能夠促進(jìn)胰島素釋放并降低血糖，并將其命名為胰高血糖素樣肽（簡(jiǎn)稱(chēng)GLP）。

隨后幾年間，Habener實(shí)驗(yàn)室陸續(xù)取得關(guān)鍵突破：確定了GLP-1的活性片段GLP-1(7-37)，并闡明其能以葡萄糖依賴(lài)方式刺激胰島素分泌；發(fā)現(xiàn)GLP-1不僅能促進(jìn)胰島素分泌，還可刺激胰島β細(xì)胞增殖。幾乎同時(shí)，丹麥醫(yī)生Jens Holst也獨(dú)立證實(shí)了GLP-1的存在及其降糖作用。

至此，La Barre半個(gè)多世紀(jì)前的猜想終獲驗(yàn)證，GLP-1正式成為治療2型糖尿病的潛力靶點(diǎn)。

然而，GLP-1療法的早期研究面臨挑戰(zhàn)：天然GLP-1在體內(nèi)半衰期僅幾分鐘，會(huì)迅速被二肽基肽酶-4降解，導(dǎo)致直接注射無(wú)法實(shí)現(xiàn)有效治療。

為此，科學(xué)家沿兩條路徑展開(kāi)探索：一是研發(fā)DPP-4抑制劑，延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1的作用時(shí)間；二是設(shè)計(jì)更穩(wěn)定的GLP-1類(lèi)似物，提升其在體內(nèi)的持久性。

最終，這兩條路線均取得了重要成果。

2006年，首個(gè)DPP-4抑制劑Januvia（西他列汀，sitagliptin）獲FDA批準(zhǔn)上市。它可延長(zhǎng)體內(nèi)GLP-1的作用時(shí)間，溫和地促進(jìn)胰島素分泌。此后數(shù)年，Onglyza（沙格列汀，saxagliptin）、Tradjenta（利格列汀，linagliptin）、Nesina（阿格列汀，alogliptin）、瑞澤唐（瑞格列汀）、倍長(zhǎng)平（考格列汀）、信立汀（福格列汀）、盛捷維（森格列汀）、善澤平（普盧格列汀）等DPP-4抑制劑獲批，為2型糖尿病患者提供了多種新治療選擇。

對(duì)另一條路線的研究則從毒蜥中獲得靈感，實(shí)現(xiàn)了關(guān)鍵突破。

美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)家John Eng博士研究發(fā)現(xiàn)，一種生活在沙漠中的蜥蜴唾液中的激素exendin-4與GLP-1極為相似，但穩(wěn)定性更高。經(jīng)過(guò)人工合成，這一發(fā)現(xiàn)最終轉(zhuǎn)化成全球首款GLP-1受體激動(dòng)劑Byetta（艾塞那肽，exenatide），其于2005年獲FDA批準(zhǔn)上市，揭開(kāi)了糖尿病治療新的一頁(yè)。

Byetta仍需要每日注射兩次，部分患者還會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。研究者因此繼續(xù)改良GLP-1的分子結(jié)構(gòu)。諾和諾德的科學(xué)家Lotte Knudsen博士領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)在分子上添加脂肪酸鏈，使其能與血液中的白蛋白可逆性結(jié)合，進(jìn)而避免DPP-4的降解、延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的壽命。由此開(kāi)發(fā)的Victoza（利拉魯肽，liraglutide）于2010年獲批，成為首個(gè)每日注射一次的GLP-1類(lèi)藥物。

突破還在繼續(xù)。Knudsen團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步優(yōu)化分子，使新藥半衰期達(dá)到165小時(shí)——每周注射一次的GLP-1類(lèi)似物Ozempic（司美格魯肽，semaglutide）誕生了。它在2017年獲批治療2型糖尿病。不久后，口服版本司美格魯肽（商品名Rybelsus）也獲批上市，治療2型糖尿病。

接著，GLP-1藥物進(jìn)入了“雙靶點(diǎn)”時(shí)代。禮來(lái)研發(fā)的Mounjaro（替爾泊肽，tirzepatide）在GLP-1基礎(chǔ)上增加了另一種激素——葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP），其能同時(shí)作用于兩條腸促胰島素通路，進(jìn)一步改善血糖控制。2022年，該藥獲批用于治療2型糖尿病。

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另外，還有數(shù)款GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物獲批上市，包括Adlyxin（利司那肽，lixisenatide）、Trulicity（杜拉魯肽，dulaglutide）、Tanzeum（阿必魯肽，albiglutide）、孚來(lái)美（洛塞那肽）等。

回望GLP-1的探索之路，科學(xué)家們歷時(shí)近半個(gè)世紀(jì)，將一種最初的腸道激素，塑造成了徹底改變?nèi)蛱悄虿≈委煾窬值拿餍欠肿印Ｈ缃瘢珿LP-1類(lèi)藥物不僅為數(shù)千萬(wàn)2型糖尿病患者提供了有效的血糖管理方案，在體重控制方面也正在展現(xiàn)出顯著效果。它的潛力遠(yuǎn)未被完全挖掘。

一體化CRDMO平臺(tái)賦能糖尿病新藥研發(fā)

回望過(guò)去一個(gè)世紀(jì)，從胰島素的發(fā)現(xiàn)到一系列療法的演變，糖尿病治療領(lǐng)域的持續(xù)突破為數(shù)以億計(jì)的患者帶來(lái)新生。

僅在過(guò)去25年間，就有數(shù)十款2型糖尿病創(chuàng)新療法獲批。除了前文介紹的療法外，還包括小分子藥物Welchol（考來(lái)維侖，colesevelam）、Starlix（那替列酮，nateglinide)、多肽藥物Symlin（醋酸普蘭林肽，pramlintide acetate）等；在中國(guó)，也有華堂寧（多格列艾汀）、雙洛平（西格列他鈉）等基于不同機(jī)制的創(chuàng)新療法問(wèn)世，豐富了2型糖尿病患者的治療選擇。此外，還有多款創(chuàng)新藥旨在治療2型糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，例如Kerendia（非奈利酮，finerenone）能夠降低與2型糖尿病相關(guān)的慢性腎臟疾病的腎臟及心臟并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

另值得一提的是，1型糖尿病患者也在近期迎來(lái)創(chuàng)新療法的獲批，包括Tzield（替利珠單抗，teplizumab）、細(xì)胞療法Lantidra（donislecel）等。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德很高興在25年發(fā)展歷程中為其中多款療法提供賦能，助力全球合作伙伴的創(chuàng)新療法來(lái)到患者身邊。

長(zhǎng)期以來(lái)，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開(kāi)發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，通過(guò)獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力更多藥物加速問(wèn)世。

以GLP-1藥物為例，在GLP-1藥物開(kāi)發(fā)熱潮到來(lái)之前，藥明康德旗下的WuXi TIDES早已圍繞多肽藥物建立了一體化CRDMO平臺(tái)，提供包括線性、環(huán)狀和高度修飾的多肽，以及非天然氨基酸、連接子、毒素和多肽偶聯(lián)物的合成服務(wù)，支持從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開(kāi)發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的各個(gè)階段，助力合作伙伴更高效地為患者提供新一代GLP-1療法。

展望未來(lái)，藥明康德將繼續(xù)秉持“讓天下沒(méi)有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發(fā)基地與生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)，憑借獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，持續(xù)推動(dòng)新一代糖尿病藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)程，造福全球患者。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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