百年來，創新藥物研發如何改變了銀屑病治療？

編者按：銀屑病俗稱“牛皮癬”，是一種慢性炎癥性皮膚病。盡管目前尚無針對銀屑病的根治手段，但經過多年研究，目前已有多款對癥治療藥物獲批上市，大幅提高了患者生活質量。部分患者已能實現皮損的完全清除，基本回歸正常生活。作為全球醫藥及生命科學行業值得信賴的合作伙伴和重要貢獻者，藥明康德在過去25年發展歷程中，很榮幸見證了多款銀屑病創新療法從實驗室到臨床的突破歷程，更通過提供一體化、端到端的新藥研發和生產服務，助力全球合作伙伴加速多款銀屑病創新療法的研發進程、造福病患。

銀屑病的典型表現是皮膚出現紅斑，覆蓋銀白色鱗屑，伴隨瘙癢癥狀。銀屑病頑固的復發特性往往令患者長期受困，對外觀和生活質量造成長期影響。除皮膚損害之外，其還可能伴發關節炎、代謝綜合征及心血管疾病等。

盡管目前尚無針對銀屑病的根治手段，但經過多年研究，目前已有多款對癥治療藥物獲批上市。除傳統的糖皮質激素外，近年來針對多種關鍵炎癥因子的生物制劑療法，以及靶向特定免疫信號通路的小分子新藥的問世，正不斷豐富銀屑病患者的治療選擇。

圖片來源：123RF

多種方法開啟銀屑病現代治療大門

早在300多年前，人們便發現陽光可改善皮膚病變。如今，窄譜UVB（311–313 nm）照射已成為治療泛發性銀屑病的標準方案，光敏藥物聯合UVA治療亦被廣泛應用。

1950年代，局部類固醇藥物被引入銀屑病的臨床治療，開啟外用藥物治療時代。此后20年間，科學家通過結構修飾不斷增強這類藥物的抗炎效能，使銀屑病外用治療體系逐步豐富。

1960–70年代，研究者發現銀屑病皮損中角質形成細胞的有絲分裂速率明顯更快，由此提出“角質形成細胞過度增殖”假說，并據此引入甲氨蝶呤等抗有絲分裂藥物。盡管該理論未能解釋銀屑病的全部病理特征，卻為銀屑病系統性療法的思路奠定了基礎。

至1980年代，維生素D類似物被證實可抑制角質形成細胞增殖，并誘導其分化。一些維生素D類似物相繼在獲批用于銀屑病治療。

免疫療法實現長期皮損清零

自20世紀90年代起，對銀屑病機制的研究重心開始轉向免疫學領域。研究者們在銀屑病皮損中發現大量淋巴細胞浸潤，此外，環孢素——一種T細胞活性抑制劑在臨床展現出顯著療效。更具說服力的證據來自：一些特異性靶向活化淋巴細胞的藥物在臨床試驗中顯示不僅有效改善銀屑病皮損，還使得T淋巴細胞水平顯著下降。這些研究結果證明了銀屑病的免疫介導機制，明確了淋巴細胞在銀屑病發病中的核心驅動地位，由此推動銀屑病治療進入針對特定免疫靶點的精準干預時代。

以T細胞為靶點的早期免疫干預開創了銀屑病精準治療的先河。2003年，LFA-3/IgG1融合蛋白alefacept成為首個獲美國FDA批準的銀屑病生物制劑，其通過阻斷T細胞共刺激信號并誘導其凋亡來抑制炎癥反應，但其臨床總體療效有限，未能充分滿足治療需求。

此后，研究者持續探索更優的T細胞靶向策略，推動了如抗CD6抗體itolizumab等更安全、更有效的療法出現。Itolizumab可精準抑制T細胞活化與增殖，減少促炎細胞因子釋放，從而控制銀屑病炎癥級聯反應，目前已在印度和古巴獲批用于中重度患者。

圖片來源：123RF

隨著對銀屑病免疫網絡的深入解析，多個關鍵炎癥通路逐漸明確。TNF-α、IL-12/23和IL-17等細胞因子在維持炎癥反應中起核心作用，其過度表達會驅動角質形成細胞異常增殖及皮膚屏障功能紊亂。針對這些因子的生物制劑陸續問世，徹底重塑了銀屑病的治療格局。

TNF-α抑制劑作為代表性療法，率先開啟銀屑病生物制劑時代：Enbrel（etanercept，依那西普）于2004年獲批治療斑塊狀銀屑病，接受該產品治療12周時，約50%的患者銀屑病面積與嚴重程度指數（PASI）改善至少75%（PASI 75）。此后，Humira（adalimumab，阿達木單抗）與Remicade（infliximab，英夫利西單抗）相繼獲批上市，后者在3期研究中第10周時的PASI 75應答率高達80%，療效顯著且起效迅速。此后Cimzia（certolizumab pegol，培塞利珠單抗）也被推出，進一步豐富了TNF-α通路治療選項。

然而，TNF-α抑制雖可緩解癥狀，卻難以實現皮損的持久清除。隨著Th17免疫軸的發現，治療重心逐漸轉向IL-12/23及IL-23通路。Stelara（ustekinumab，烏司奴單抗）靶向IL-12/23共用的p40亞基，可同時抑制Th1與Th17信號，于2009年獲批成為銀屑病治療的重要里程碑。該藥在臨床試驗中PASI 75應答率超過60%，且療效可持續維持至第28周。另一款IL-12/IL-23雙靶點抗體愛達羅（依若奇單抗）也于今年4月獲批用于中重度斑塊狀銀屑病。

進一步研究發現，選擇性抑制IL-23相比IL-12更具治療優勢，因此針對IL-23 p19亞基的抗體如Tremfya（guselkumab，古塞奇尤單抗）、Skyrizi（risankizumab，利生奇珠單抗）和Ilumya（tildrakizumab，替瑞奇珠單抗）陸續問世，顯著提升了療效，PASI 90應答率可超過70%。

在銀屑病免疫通路的研究不斷深入之際，研究焦點逐漸轉向炎癥反應下游的關鍵介質——IL-17。其中，IL-17A和IL-17F是驅動角質形成細胞異常增殖與炎癥放大的核心因子。自2015年Cosentyx（secukinumab，司庫奇尤單抗）獲批上市以來，IL-17抑制劑迅速成為銀屑病治療重要的新支柱。此后，Taltz（ixekizumab，依奇珠單抗）、Siliq（brodalumab，布羅利尤單抗）、Bimzelx（bimekizumab，比奇珠單抗）、Efleira（netakimab）、安達靜（夫那奇珠單抗）、金立希（賽立奇單抗）等多種藥物相繼問世，展現出優異的臨床療效與安全性。以可同時阻斷IL-17A與IL-17F的Bimzelx為例，長期隨訪數據顯示，近半數患者在治療四年后仍能維持皮損完全清除的狀態。

此外，IL-36也被證實與泛發性膿皰型銀屑病（GPP）等多種自身炎癥性疾病的發病機制密切相關。針對IL-36受體的拮抗劑Spevigo（spesolimab，佩索利單抗），在GPP治療中表現出顯著療效，臨床研究顯示其能將GPP發作風險降低84%，且效果可持續長達48周，為該罕見銀屑病亞型提供了全新的治療方向。目前，佩索利單抗已在多個國家獲批，用于減少12歲及以上青少年和成人的GPP發作。

精準鎖定免疫信號的上游

在針對銀屑病的治療策略中，除了直接靶向免疫介質分子，科學家們也致力于通過干預上游信號通路來調控疾病進程。與此同時，考慮到生物制劑需冷藏保存且通常通過注射給藥，可能影響患者依從性，研究者開始將目光轉向小分子藥物的開發。

2014年獲批用于中重度銀屑病及活動性銀屑病關節炎的Otezla（apremilast，阿普米司特），是這一領域的代表性藥物。作為磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑，它能夠下調TNF-α、IL-23等關鍵促炎因子的表達，從而緩解炎癥反應。臨床試驗顯示，每日兩次服用阿普米司特至第16周時，患者PASI 75應答率介于29%至41%之間。與傳統生物制劑相比，其口服給藥更為便捷，安全性良好，為患者提供了耐受性更優的治療選擇。

除PDE4外，芳香烴受體（AhR）也成為銀屑病研究的新熱點。AhR作為一種可被多種配體激活的轉錄因子，參與調控皮膚屏障功能與炎癥反應。在銀屑病患者中，AhR的過度表達與異常激活會推動疾病進展；外源刺激引發的毒理反應可破壞其生理功能，導致皮膚屏障受損并釋放炎癥因子，構成發病的核心環節。研究表明，適度激活AhR有助于緩解病情，早在20世紀初的煤焦油療法即基于此機制。近年來，隨著欣比克（本維莫德）等新型AhR激動劑獲批上市，銀屑病治療迎來了更安全、可控的新選擇。

另一條備受關注的上游通路是酪氨酸激酶2（TYK2）。TYK2介導IL-12、IL-23及干擾素受體的信號轉導，這些細胞因子在銀屑病發病中具有關鍵作用。2022年獲批用于中重度斑塊狀銀屑病成人的Sotyktu（deucravacitinib，氘可來昔替尼），是一款口服選擇性別構TYK2抑制劑。其獨特機制在于通過結合TYK2調控域實現高度選擇性抑制，僅影響TYK2及其下游功能，而不干擾JAK1、JAK2或JAK3。目前，FDA正在審評該藥治療銀屑病關節炎的新適應癥，預計將于2026年3月作出決定。這一精準作用機制有望在保持療效的同時，顯著降低免疫相關副作用風險。

結語

回顧過去百年歷程，銀屑病治療的每一次演進，都凝聚著人類對疾病認知與干預手段的重大進步。盡管短期內仍難以實現徹底治愈銀屑病，但隨著新型藥物的不斷涌現，部分患者已能實現皮損的完全清除，基本回歸正常生活。

這一進步，離不開臨床醫生、科研機構、患者群體，以及醫藥產業的協同合作與持續投入。僅在過去25年間，全球監管機構便批準了至少20款創新療法，為無數銀屑病患者帶來了切實改善與重獲生活質量的希望。藥明康德很榮幸能為其中多款療法提供賦能、助力合作伙伴的這些創新療法來到全球患者身邊。例如，藥明康德生物學平臺的自身免疫性疾病和炎癥性疾病平臺，提供了一系列與銀屑病、關節炎、神經系統疾病、呼吸系統疾病、皮膚病、胃腸道疾病和局部炎癥相關的炎癥臨床前模型，為各類自身免疫性疾病新藥研發提供了堅實支撐。

展望未來，藥明康德將繼續秉承“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好藥新藥問世。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

版權說明：歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。轉載授權請在「醫藥觀瀾」微信公眾號回復“轉載”，獲取轉載須知。