一輩子打一針，基因編輯有望終生降低高血脂

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開發出終身“一勞永逸”的降脂療法是學界的終極目標，最新研究則為此提供了可操作的路徑。

用藥小妙招

撰文 | 凌駿

如果你被查出血脂過高需要治療，多久吃一次藥符合你的預期？是每天服用他汀，還是每隔一陣用一次長效降脂制劑？

針對這一問題，最新研究給出了極具想象力的回答：一輩子只需打一針。

11月8日，頂刊《新英格蘭醫學雜志》發布基因編輯療法CTX 310的I期臨床試驗結果，在高脂血癥患者接受了基因編輯后，他們的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）等指標顯著改善，安全性良好。

CTX310由全球基因編輯龍頭企業CRISPR Therapeutics開發，通過改造患者的特定基因，有望實現“一針管終身”的降脂效果。此外，據CRISPR披露，公司還在同步推進“一針治療高血壓”的基因編輯療法開發。

此次試驗的主要研究者之一、美國克利夫蘭診所心臟病學專家盧克·拉芬（Luke Laffin）表示，試驗展現出的療效，代表了藥物研發的新前沿，“過去醫生會告訴患者，基因是無法改變的。但未來或許不再如此，我們正在進入一個能改變基因的時代。”

一針治療高血脂

相關統計數據顯示，目前，我國有3.3億心血管病患者，成人血脂異常總體患病率為40.4%。其中，約3億中國人的LDL-C、TG等指標異常，由此引發的高脂血癥，是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的獨立危險因素，顯著增加了心梗、腦梗甚至猝死風險。

目前，針對不同類型的高脂血癥患者，臨床以單獨或聯用他汀、長效降脂制劑或降甘油三酯類藥物等治療為主，并在隨訪時根據病情變化，實時調整用藥策略。

但盡管已有多種干預手段，上海瑞金醫院心內科主任醫師陳楨玥教授告訴“醫學界”：“患者的依從性仍是臨床面臨的重大挑戰，不少人吃吃停停、沒有癥狀就擅自停藥等情況普遍，血脂達標率不理想。”

因此，開發出“一勞永逸”的降脂療法是學界的終極目標，基因編輯則給這一目標提供了可操作的路徑。

CTX 310療法針對的是肝細胞中的ANGPTL3基因，也是近年來降脂領域的明星靶點。ANGPTL3蛋白會抑制人體中兩個關鍵“血脂清除酶”的活性，從而阻礙血液中的脂肪被及時清理，導致血脂升高。

而當CTX310被注入人體，永久“消滅”了大部分ANGPTL3基因后，發布于《新英格蘭醫學雜志》的最新研究顯示，在接受最大劑量治療的患者中，LDL-C平均降低49%，TG平均降低55%。

具體而言，這15名患者分別患有家族或非家族性高膽固醇血癥（LDL-C升高）、高甘油三酯血癥（TG升高）和混合型高脂血癥（同時升高），他們此前已嘗試過各類降脂療法，但仍未得到有效控制，其中6人已發展為ASCVD。

研究顯示，高劑量組中，患者在治療后的第三個月，LDL-C、TG指標均維持在正常水平。其中，LDL-C的最大降幅達87%，TG的最大降幅達84%。此外，患者的非高密度脂蛋白膽固醇（非HDL-C）、載脂蛋白B(ApoB）也展現出顯著的下降趨勢。

陳楨玥對“醫學界”分析，非HDL-C和ApoB被認為是更全面的心血管風險指標，“因此，同步觀察到非HDL-C和ApoB的改善，初步表明CTX310具有帶來臨床獲益的潛力。”

值得一提的是，目前，對于需同時降低LDL-C和TG的嚴重混合型高脂血癥患者，尚未有任何上市藥物可單獨用于治療。“從未有任何一種療法，能夠同時將LDL-C和TG降低約50%。”研究的主要作者之一、美國克利夫蘭診所心臟病專家史蒂文·尼森博士（Stephen Nicholls）說。

消滅“負擔基因”

事實上，此次被CTX 310療法切割的ANGPTL3基因，曾被認為是人類的“好基因”。

ANGPTL3蛋白在肝臟中表達，由于它能抑制“血脂清除酶”的活性，防止血脂被過快清除，在食物匱乏的年代，能幫助人體儲存有限的能量并加以利用，是一種顯著的生存優勢。

今時不同往日，過去幾十年間，全球高脂血癥患病率顯著上升。在我國，相關研究發現，僅2010年到2020年間，因高脂血癥導致的年齡標準化死亡率上升了34.41%，死亡人數增長了幾乎一倍。ANGPTL3成為了“負擔基因”。

在此背景下，陳楨玥告訴“醫學界”，“有流行病學調查發現，那些先天存在ANGPTL3基因功能缺失的人，血液中LDL-C和TG水平都偏低，處于更健康的狀態。”

“同時，目前大部分臨床可及的降脂藥，是直接或間接依賴低密度脂蛋白受體（LDLR），一部分遺傳性、存在受體基因突變的患者難以從中獲益。而ANGPTL3因能直接激活血脂清除，成為近年來降脂領域備受關注的明星靶點。”陳楨玥說。

但陳楨玥同樣分析，盡管目前的I期臨床試驗展現出優異的降脂數據，但仍只是一項初步觀察，該療法最終適合哪些患者群，“降脂數據”又能否轉化為臨床心血管獲益，還有待進一步研究。

以降低TG為例，陳楨玥表示，對于重度高甘油三酯血癥（≥5.7mmol/L）患者而言，控制TG已被證明能顯著降低急性胰腺炎發作風險，“而對于TG輕、中度升高的患者，由于復雜的血脂代謝機制，降低TG并不意味著降低或清除了殘粒膽固醇，后者才是實現心血管獲益的核心。”

“CTX310雖同時降低了LDL-C和TG，但如果不是TG重度升高的混合型高脂血癥患者，相比目前臨床常用的、單獨降低LDL-C的藥物，CTX310是否帶來額外的獲益，目前的結果還無法判斷。”陳楨玥說。

更不用提在臨床實踐中，還要考慮到基因編輯的高昂成本。截至目前，全球僅有一款基因編輯療法獲批上市，通過改造基因重新激活胎兒血紅蛋白（HbF）的表達，用于治療鐮狀細胞病和輸血依賴性β地中海貧血，定價約為220萬美元。

根據CRISPR披露，CTX 310的II期臨床研究計劃將于2026年啟動，重點關注更廣泛的患者群體和更長期的結果。

同時，企業還在推進臨床前高血壓治療項目CTX 340，通過編輯血管緊張素原（AGT）基因，實現“一針治療”難治性高血壓。目前，CTX 340正在進行臨床試驗申報所需的各項研究。

基因編輯進軍慢病

某種程度上，CTX310是一個風向標，越來越多類似療法在推進臨床開發，代表著基因編輯療法不再局限于攻克急危重癥與罕見病，而開始關注患者人群更廣泛的慢性病領域，即便大多慢病已有成熟的藥物治療方案。

今年5月，CRISPR的首席執行官Samarth Kulkarni公開表示：“CTX 310的初步數據，不僅驗證了基因編輯技術在心血管領域的潛力，更為高危血脂異常患者提供了潛在的‘一針治愈’解決方案。”

陳楨玥告訴“醫學界”，CTX 310所體現的降脂幅度，當下臨床上通過聯合用藥也可以達到。但多藥的定期使用，顯著增加了患者生活負擔，導致依從性不佳。“甚至我們偶爾還會遇到患者，出于個人原因，反復強調不愿每日吃藥。如果要每天吃，他/她寧愿不治了。”

“一針治愈”是基因編輯技術最吸引人的賣點，但陳楨玥同樣提醒，對臨床醫生而言，安全性是首要前提，任何療法所能帶來的臨床獲益，都必須建立在這一基礎之上。

“現有的遺傳學調查發現，先天性ANGPTL3功能缺失的人，不會增加額外的健康隱患。可如果是人為敲除與生俱來的基因，即便治療中沒有脫靶，長期是否會引起未知的連鎖反應，造成其他不良后果，還是未知。”

“基因編輯治療是不可逆的，因此其臨床研發和應用需更加謹慎，尤其是用于治療非急性致命的慢性疾病。”陳楨玥據此推測，即便CTX 310未來獲批上市，早期也僅會用于傳統治療無效的危重患者。“至于長期的安全性，或許要經過十幾年，甚至幾十年的隨訪才能得出最終結論。”

但無論如何，將長效降脂療法應用于臨床，已成為心血管疾病防治中日益凸顯的發展趨勢。

今年7月31日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了長效降脂療法inclisiran的適應證拓展，無需聯合其他藥物，僅需每年注射兩針，即可用于降低高脂血癥患者的血脂水平，這從根本上動搖了過去幾十年間，患者需每日服用他汀藥物的心血管疾病防治基石。

陳楨玥表示，從他汀、膽固醇吸收抑制劑到PCSK9單抗和小核酸類藥物，目前在心血管疾病的預防中，“臨床已不缺干預手段，關鍵是在臨床管理策略上，未來如何讓患者更好地遵從醫囑、長期依從，最終實現獲益的最大化。”

值得注意的是，陳楨玥同樣提醒，即便滅活了ANGPTL3基因，也并不意味“一勞永逸”杜絕了心血管疾病風險。“患者只是處于相對低風險的狀態，若不對生活方式加以管理，仍可能再次造成高脂血癥；或該基因被編輯治療后，血脂的降幅仍不足以達標，還需聯合其他藥物治療。”

無論使用哪類藥物，“生活方式改善仍是不可或缺、最基礎且安全有效又經濟的治療手段，可以助力各類血脂指標達標，進而延緩甚至逆轉動脈粥樣硬化病變，減少心梗、腦梗的發生。”陳楨玥說。

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本文來源：醫學界

責任編輯：銀子

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