靶向“合成致死”，新型抑制劑促進癌細胞死亡

編者按：近年來，合成致死策略成為癌癥治療的新興方向。利用癌細胞在細胞周期中的“弱點”，科學界正通過合成致死機制尋找抗癌新療法。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德依托其獨特的一體化、端到端CRDMO平臺，持續賦能全球合作伙伴的創新抗癌療法研發。

我們體內每天都有數以億計的細胞在進行分裂，這個精密的過程受到嚴格的調控。細胞從一次分裂結束到下一次分裂開始，要經歷一個稱為“細胞周期”的過程，其中包括G1期（合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（合成后期）和M期（分裂期）。為了確保每次分裂都能準確無誤，細胞在關鍵節點設立了“檢查點”，確保DNA復制完整、損傷修復完成后，才允許進入下一個階段。

然而，癌細胞顯然是個例外。它們之所以能無限增殖，正是因為這些檢查點功能出現了紊亂。值得注意的是，許多癌細胞在G1/S檢查點上存在缺陷。常見的

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這就為科學家提供了一個絕佳的窗口。通過抑制G2/M檢查點中的關鍵調控蛋白，可以迫使那些攜帶DNA損傷的癌細胞進入分裂階段，導致染色體分配錯誤、細胞無法正常分裂，最終走向死亡。

圖片來源：123RF

這種治療策略被稱為“合成致死”，它的精妙之處在于對健康細胞影響較小。正常細胞擁有完整的G1/S和G2/M檢查點，如同擁有雙重保險，即使G2/M檢查點被暫時抑制，G1/S檢查點仍能發揮作用。而癌細胞因為已經失去G1/S檢查點，更加依賴G2/M檢查點，因此在治療面前更加脆弱。

其中，膜相關酪氨酸/蘇氨酸1激酶（PKMYT1）是細胞周期的關鍵調控因子，其通過抑制CDK1的磷酸化參與G2/M期轉變，因此被視作極具潛力的癌癥治療靶點。目前，多項研究正致力于研發PKMYT1抑制劑，以合成致死機制治療PKMYT1依賴性癌癥。

在一項近期研究中，科學家通過對數萬種化合物的篩選，發現了一個對PKMYT1具有抑制活性的化合物。不過，最初的化合物存在明顯缺陷：它容易在體內轉化為有毒物質，并且無法區分癌細胞內的目標蛋白和其他類似蛋白，可能導致嚴重副作用。

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研究團隊通過巧妙的結構改造，成功解決了這些問題。特定基團的替換不僅消除了毒性隱患，還誘導目標蛋白發生構象變化，形成額外的結合位點，大大增強了藥物與目標蛋白的結合力。

經過多輪優化獲得的化合物，在納摩爾濃度下就能有效抑制目標蛋白功能，并且在動物模型中顯著抑制腫瘤生長。它還表現出良好的口服吸收特性，在體內能夠維持較長時間的有效濃度，為臨床給藥提供了便利。論文顯示，藥明康德為這項研究提供了賦能。

這項研究展示了一種全新的PKMYT1抑制劑設計策略，也為未來癌癥治療開辟了新的道路。隨著相關臨床研究的推進，這種基于合成致死原理的治療策略，有望為特定基因背景的癌癥患者帶來新的希望。

參考資料：

[1] Discovery of Naphthyridinone Derivatives as Selective and Potent PKMYT1 Inhibitors with Antitumor Efficacy. Journal of Medicinal Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c00114

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