哈工大(深圳)夏吾炯/郭林團隊、寧波東方理工朱宸Nat. Chem.！

“來去自如”—電化學切換缺電子芳烴去芳構化1,4-氫烷基化與C(sp2)–H烷基化反應

第一作者：萬超

通訊作者：夏吾炯、郭林、朱宸

通訊單位：哈爾濱工業大學（深圳）、寧波東方理工大學

論文DOI：https://doi.org/10.1038/s41557-025-02001-9

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芳烴的去芳構官能團化是一種強大的合成策略，能夠快速組裝復雜的化學結構，該過程面臨的主要挑戰在于克服芳烴固有的芳香性。利用有機電解的潛力，本研究開發了一種針對缺電子芳烴和雜芳烴的去芳構化順式-1,4-氫烷基化反應。這種電化學方法在溫和、操作簡便且可放大的條件下進行，能夠以高化學選擇性、區域選擇性和立體選擇性合成烷基化順式-1,4-環己二烯。此外，該烷基化方案具有可控性和可切換性。通過使用鈮板作為陽極和四丁基溴化銨作為電解質，還可以通過電解對（雜）芳烴實現對位選擇性的C(sp2)?H烷基化反應。這兩類反應均展現出廣泛的底物適用范圍，并與多種缺電子芳烴和烷基溴化物表現出優異的兼容性。此外，研究還進行了初步的機理探討和密度泛函理論計算，以闡明反應機理并合理解釋觀察到的化學、區域和立體選擇性。

背景介紹

芳烴去芳構化反應（Dearomatization）能夠將高度穩定的芳香族化合物轉化為非芳香性的三維結構，這對于構建復雜的分子骨架尤為重要。這種反應通常具有高度的選擇性，可以通過精確的反應條件設計來控制產物的結構。然而，傳統的去芳構化方法，如Birch還原，往往需要在低溫下使用液氨和活潑金屬，這些條件不僅危險，而且操作復雜，后處理過程也較為繁瑣。此外，去芳構化反應在處理具有多個反應位點的底物時可能會面臨選擇性問題，導致產生多種副產物。

傅克烷基化反應（Friedel-Crafts alkylation）則是一種溫和且操作簡便的方法，適用于在芳香環上引入烷基和酰基。該反應條件相對溫和，通常在酸性條件下進行，適合大規模生產，且成本較低，適合工業應用。然而，傅克烷基化反應也存在一些局限性。例如，吸電子基團（如酯基、氰基、羧基等）使芳環電子密度大幅下降，反應往往無法進行。此外，現有C(sp2)–H烷基化多依賴過渡金屬催化，需導向基團且高溫，對位遠程選擇性仍難控制。

圖文解析

圍繞這些挑戰性問題，哈爾濱工業大學（深圳）的夏吾炯、郭林團隊與寧波東方理工大學朱宸等研究者合作在Nature Chemistry雜志上發表論文，通過簡單地改變電解條件，即可在同一反應瓶中有選擇地實現“去芳構化-氫烷基化”或“芳環C(sp2)?H烷基化”。兩種路徑均無需過渡金屬、額外氧化還原劑，操作簡便、可放大，僅通過“電極材質+Br-電解質濃度”這一雙重開關即可快速切換，為后期官能化提供了綠色、模塊化新平臺。

圖1.去芳構化1,4-氫烷基化與C(sp2)–H烷基化反應的靈感來源與設計思路

研究方案首先探究了缺電子（雜）芳烴的去芳構化-氫烷基化底物拓展范圍（圖 2）。在條件A（Zn陽極，Cd陰極，nBu?NBF?，0 °C，5 mA）下，酰胺（c-1）、酯（c-2）、羧酸（c-3）、酮（c-4）、磺酰胺（c-6）、腈（c-7）等缺電子基團均給出中等至優秀收率，且普遍d.r.>20:1。反應對稠環如呫噸酮（c-20）、萘（c-21）、吲哚（c-23）以及吡啶衍生物（c-24, c-25）同樣兼容。值得注意的是，當芳基酯的C4位被甲基占據時（c-16, c-17），去芳構化-syn-1,4-氫烷基化反應仍發生在C4位，形成一個季碳中心，非對映選擇性中等。

圖2. 缺電子（雜）芳烴的去芳構化-氫烷基化底物拓展

接著作者進一步考察各類烷基鹵代物在去芳構化條件下的底物適應性（圖 3）。對于三級烷基溴，無論是環狀還是直鏈的結構，均能以中等至良好的收率得到對應產物（c-46 至 c-53）。同樣，二級烷基溴也能保持高非對映選擇性，但是當底物含有 β-紫羅酮或磺酰基保護哌啶片段時，非對映選擇性會有所下降（c-52 和 c-53）；類似地，含有苯基、甲氧基、苯氧基、端烯、炔烴、Boc基及苯并二氧雜環等官能團的一級烷基溴，均能以較高收率地轉化為目標產物。

圖3. 烷基鹵代物的去芳構化-氫烷基化底物拓展

該反應在條件B（Nb陽極，Cd陰極，nBu?NBr，0 °C，5 mA）的情況下，反應會發生C(sp2)?H烷基化（圖4）。酰胺（d-1）、醛（d-2）、羧酸（d-3）、砜（d-4）、酯（d-5）或腈（d-8）等缺電子芳烴都能與3o、2o、1o烷基溴偶聯。同時，二氫異香豆素（d-15）、二氫異喹啉酮（d-16）、α-四氫萘酮（d-17）、茚滿酮（d-18）等稠環骨架，以及吡啶（d-19）、噻吩酮（d-20）均能在不改變自身官能團的前提下獲得對應的C4-烷基化產物；Boc基（d-44）、硅醚（d-54）、烯烴（d-56）等敏感官能團均可不受反應影響保留下來。作者用五十余個例子說明：只要切換陽極材質和Br-濃度，同一電解裝置就能從“去芳構化模式”轉入“芳環C?H烷基化模式”

圖4. C(sp2)–H烷基化反應的底物適用范圍

圖5. 反應的應用

文章的最后，作者通過循環伏安、控制實驗、自由基捕獲、同位素標記和DFT計算，共同闡明：烷基溴首先被還原生成烷基自由基，隨后對缺電子芳烴進行專一的“對位”加成，形成芳基自由基中間體；在低濃度Br?條件下，該中間體繼續接受電子和質子，最終得到syn-1,4-環己二烯（去芳構化）產物，而在高濃度Br?條件下則被氧化為芳基陽離子并脫質子，恢復芳香性生成對位烷基化產物。

圖6. 反應機理的研究

總結與展望

綜上所述，哈工大（深圳）夏吾炯\郭林團隊和東方理工的朱宸合作研究了一種有機電化學手段，在無需過渡金屬的溫和條件下，實現了缺電子芳烴與烷基溴的可切換式去芳構化和對位C(sp2)?H烷基化反應。僅需改變電極材質和Br-濃度，即可在同一反應裝置中選擇性獲得syn-1,4-環己二烯或保留芳香性的對位烷基化產物，展現出優異的區域、立體及化學選擇性。該方法底物適用范圍廣，對復雜天然產物和藥物分子同樣兼容，并具備克級至百克級放大的潛力，為綠色、高效、模塊化的芳烴功能化提供了新策略。

這一研究成果近期發表在Nature Chemistry上，文章第一作者為哈工大（深圳）的博士研究生萬超，通訊作者為哈工大（深圳）的夏吾炯教授、郭林教授（實驗部分）和東方理工大學的朱宸副教授（理論計算部分）。此外，哈工大（深圳）理學院的楊超教授和沙特阿卜杜拉國王科技大學的Magnus Rueping教授也參與了該項目的研究。該研究工作也得到了國家自然科學基金、廣東省自然科學基金、深圳市基礎研究等基金的大力支持。

作者簡介

夏吾炯，本科和博士畢業于蘭州大學，導師為涂永強院士。現為哈爾濱工業大學（深圳）長聘教授，博士生導師，前沿學部副主任，理學院院長，深圳市“鵬城學者”長期特聘教授。專注于從事有機光化學、電化學合成、天然藥物合成等領域的前沿基礎研究。主持國家自然科學基金（6項）、國家重大科技專項工程子項目（2項）等多項基金項目，已在

Nat. Chem., Chem. Soc. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.

個人主頁：http://faculty.hitsz.edu.cn/xiawujiong

郭林，本科和碩士分別畢業于南開大學和哈爾濱工業大學，博士畢業于德國亞琛工業大學（師從Magnus Rueping教授），之后在英國皇家科學院院士Varinder Aggarwal教授課題組從事博士后研究；現為哈爾濱工業大學（深圳）教授、博士生導師。主要從事新型有機光化學反應和電化學合成反應研究。以第一/通訊作者在

Nat. Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Comm.

個人主頁：https://faculty.hitsz.edu.cn/guolin

朱宸，寧波東方理工大學理學部副教授（研究員、博導），入選2023年國家級海外高層次人才（海外優青）。于2014，2017，2019年分別獲德國亞琛工業大學化學系學士、碩士、博士學位。導師為有機化學家Magnus Rueping教授。博士畢業獲頒最優等榮譽學位（Summa Cum Laude），獲得亞琛工業大學Borchers-Plakette獎章。后任阿卜杜拉國王科技大學博士后、研究科學家。主要研究方向為有機光電合成、過渡金屬偶聯、DFT計算、機器學習與化學自動化。以第一作者或通訊（含共同）發表論文32篇，包括1篇

Nat. Catal.

Nat. Chem.

Nat. Synth.

Nat. Commun.

Angew. Chem. Int. Ed.

個人主頁：https://person.eitech.edu.cn/lxb/zc/main.htm

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