Adv Sci：浙二團隊發現延緩衰老、改善代謝的關鍵分子

血管衰老會加速全身器官功能的退化，但其關鍵驅動因素目前仍未得到充分研究。

2025年11月14日，來自浙江大學附屬第二醫院的研究團隊在Advanced Science雜志發表題為“Targeting Endothelial KDM5A to Attenuate Aging and Ameliorate Age-Associated Metabolic Abnormalities”的文章。

該研究發現，隨著年齡的增加，血管內皮細胞（VECs）中的賴氨酸特異性去甲基化酶5A （KDM5A）減少。體外實驗表明 KDM5A 缺乏會加劇內皮細胞衰老，內皮特異性 KDM5A 敲除小鼠更是表現出壽命縮短和多種衰老表現，而維持 VECs 的 KDM5A 水平可改善代謝異常并延長壽命。

研究人員首先評估了 KDM5 家族（KDM5A/B/C/D）是否隨年齡相關的血管衰老而改變，發現只有 KDM5A 在雄性和雌性小鼠的血管內皮細胞中隨著年齡增長而顯著下降。體外衰老 VEC 模型（復制性衰老和過氧化氫誘導衰老）也表明與年輕血管內皮細胞相比，衰老血管內皮細胞中 KDM5A 表達顯著下調，H3K4me3表達顯著上調。總之，這些結果表明 KDM5A 在衰老的血管內皮細胞中表達減少。

緊接著，研究人員構建了KDM5A敲低和過表達的 VEC。結果發現，敲低內皮細胞 KDM5A 在兩種衰老模型中均會加劇衰老，而過表達 KDM5A 則明顯改善衰老。

隨后，研究人員構造了內皮細胞 KDM5A 特異性敲除小鼠，發現內皮 KDM5A 特異性敲除后，小鼠壽命明顯縮短，年齡相關體重顯著增加，并伴隨著更高的脂肪量和脂肪與瘦體重比。

進一步研究發現，內皮 KDM5A 缺乏會加重肝臟中與年齡相關的病變，并導致脂肪酸代謝紊亂。從機制上講，內皮細胞 KDM5A 缺乏通過增強FA結合蛋白4 （FABP4）啟動子區域 H3K4me3 的富集，從而導致 FABP4 轉錄活躍，加劇了衰老相關的脂肪酸（FA）代謝紊亂。

最后，研究人員構建了過表達 KDM5A 的腺病毒并通過尾靜脈注射。經過一段時間干預后，發現過表達 KDM5A 會抑制 p16 和 p21 的表達，延長衰老小鼠的壽命并改善其代謝功能。

總而言之，該研究揭示了 KDM5A 在年齡依賴性代謝紊亂中的調節機制，并確定了 KDM5A/FABP4 軸是血管衰老和相關器官功能障礙的潛在治療靶點。

參考文獻：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512657