你的身體有兩套壽命？中科院孔慶鵬團隊IF=32.1揭示器官衰老差異

過去幾年，學界在繪制“衰老時鐘”的路上越走越細。從DNA甲基化時鐘，到后來的蛋白質時鐘、代謝時鐘，學者們已經能夠在分子層面算出我們身體甚至單獨器官的生理年齡。

然而隨著研究的深入我們提出疑問，不同器官的衰老速度可能并不一致：心血管問題在老年人身上常見；卵巢在大概50歲就會早早關閉自己的功能；而免疫系統更是在青春期后就開始急劇退化[1]。

如果不同器官衰老速度不一致，不同的器官間有沒有相近的“時區”？是什么在影響不同器官時鐘的時差？

為了回答這些問題，中國科學院昆明動物研究所孔慶鵬研究員團隊與九二〇醫院潘興華教授團隊，在恒河猴的30種組織中繪制出全身多組學的“衰老地圖”[2]，不僅把器官的老化分成了兩個“時區”，更追蹤到了背后統一的分子邏輯。

身體器官衰老的兩種時區

這次研究對象是17只雌性恒河猴，囊括了從幼年到老年的四個年齡段。學者采集了每只猴的30種組織，從腦、心臟、卵巢到肌肉，覆蓋了十個系統，隨后檢測了約12470個蛋白編碼、6240種蛋白、1620種代謝物，繪制出了一份完整的“全身衰老地圖”。

恒河猴的激素周期、免疫系統、代謝調控等生理節律都和人類高度相似，是最有價值的人類衰老模型之一。因此，這份“全身衰老地圖”幾乎可以看作人類的鏡像。

而將這些龐雜的數據分析、對齊后，驚人的分化出現了——不同器官的衰老速度并不一致，而且幾乎可以被劃分為兩種截然不同的衰老類型。

圖注：研究團隊把30種組織隨衰老的變化特征放進不同分析方法中比對，只有得到的結果全部一致才納入分類，共得到12種I型組織與11種II型組織

No.1

I型組織（快速衰老型）

這一類組織在分子層面的年齡相關變化最為劇烈：炎癥相關分子隨年齡快速升高，而與蛋白質合成相關的部分分子呈持續下調，胸腺、主動脈弓、卵巢、腎臟、甲狀腺等組織均屬于此類。在這些組織中，研究還觀察到更明顯的結構改變和細胞衰老標志物的增加，提示它們在衰老過程中表現出更快的分子和組織層面變化。

平時生活中，我們感受到的衰老很多來自這些組織：免疫力下降讓人更容易生病、生殖系統衰退讓女性經歷更年期，還有其他那些說不清道不明的“累了”和“老了”的感受。

圖注：PCA圖像可以看出，I型組織與II型組織在分子層面的衰老特征清晰地分為了兩類

No.2

II型組織（緩慢衰老型）

這類組織的分子軌跡則更加平穩，隨年齡的轉錄組、蛋白質組和代謝組軌跡相對一致且變化較小，包括腦、肝臟、骨骼肌等。在這些組織中，與年齡相關的分子下調幅度更弱，炎癥等與衰老顯著相關的信號變化也相對有限，提示它們在分子狀態上對年齡累積的改變表現出更穩定的特征。

這兩種具有不同衰老速率的器官在全身范圍內交織存在，說明了全身性的器官衰老并不是“齊步走”。而在這些差異的背后，可能存在統一的分子邏輯。

兩種類型，一套邏輯

既然器官衰老分為兩種類型，那么背后一定有某種“核心生物學過程”在發力。

學者從最顯眼、最經典的衰老路徑一個個查起——炎癥、代謝、線粒體、DNA損傷……逐一對比后發現，這些過程雖然都參與衰老，但不足以解釋兩種類型之間如此顯著且穩定的“節奏”差異。

最后在功能富集中發現，在快速衰老的I型組織中，那些數量急劇下降的蛋白質，它們的功能高度集中在兩個關鍵區域：翻譯和RNA代謝。

圖注：紅色代表上調的通路，藍色代表下調的通路，藍色柱越長，表明這個功能的富集程度越顯著

我們知道，蛋白質幾乎是所有細胞活動的原材料，翻譯則是指細胞將mRNA轉成蛋白質的過程。因此翻譯這個過程越高效，細胞的修復、代謝等能力就越強。而在I型組織中翻譯相關蛋白如此大幅地下調，自然讓我們將目光鎖定到了這條“蛋白質生產線”。

為了驗證這個懷疑，科學家給每個組織的這條生產線做了一次全面的體檢。

圖注：紅色代表器官內所有mRNA的翻譯效率隨年齡上升的比例，藍色代表對應翻譯效率隨年齡下降的比例

結果異常直觀：左側這幾個組織，翻譯效率下調的比例約占70%，一看名字呢，胸腺、脂肪組織、卵巢、主動脈弓……都是代表性的I型組織。右側這些下調比例較低的組織，則是肝臟、肌肉、腎上腺這些標準的II型組織。

這下抓住了“作案現場”：這些快速衰老的組織里，次次都有你這個翻譯效率在下調。

如果翻譯效率下降真的是組織衰老加速的元兇，那豈不是說，一個組織的翻譯效率下降得越厲害，它的衰老程度也就應該更嚴重？

圖注：橫軸代表翻譯效率變化，縱軸代表蛋白質隨年齡變化程度。可以看到所有組織的點幾乎完美地排列在一條直線上

果然如此，這兩個指標之間呈現出了極強的相關性。I型組織（紅色點）普遍位于圖的左下角，即“翻譯效率下降最嚴重，蛋白質下調也最嚴重”的區域，II型組織則正好相反。

至此學者們確定了造成器官衰老類型的“罪魁禍首”：mRNA翻譯效率的維持能力，決定了組織衰老速率的變化。I型組織的蛋白質生產線隨著年齡增長而逐漸怠工、效率低下，才導致了它們的快速老化。而II型組織則憑借其強大的生產線維護能力，實現了真正的“經久耐用”。

我們要如何理解衰老

研究進行到這里，學者并沒有停下腳步。

他們進一步把這次研究中得到的規律，把人類、小鼠過往的大規模衰老數據放在一起比對。原因很簡單——不同物種的衰老邏輯并不完全一致，而這項難得的靈長類實驗結果是否值得參考，對于我們至關重要。

他們把三個物種中隨衰老上調和下調的mRNA通路整合到一起，發現在衰老時，我們身體里被“加強”的功能，在三種哺乳動物中高度相似。這些被共同激活的功能，翻譯過來就是我們熟悉的：炎癥反應、免疫系統激活、細胞活化。而下調的mRNA通路，人類和恒河猴兩列的顏色非常相似，小鼠則截然不同。

換句話說，衰老的“癥狀”在哺乳動物中是相似的，而那些被削弱的核心功能，在靈長類和嚙齒類中存在巨大的差異。這意味著，要理解人類衰老、真正找到可干預的關鍵靶點，靈長類模型才是我們真正的“同路人”。

最后，這項研究也為目前多個常見的抗衰老干預策略提供了新的思考角度。近年來，一些干預方式——例如 mTOR 通路調控、代謝調節、熱量限制模擬、蛋白穩態維持等——在多種模式生物中表現出延緩衰老某些表型的潛力。

在這些研究語境中，人們往往更關注“干預是否有效”，但較少從不同組織的狀態差異出發去審視它們的作用方式。而靈長類全身多器官的數據提醒我們：同一種干預策略在不同組織中可能產生完全不一樣的影響，并且高度依賴組織類型與干預時間窗口。

特別是對于某些已經出現明顯年齡相關變化的I型組織（如免疫系統、血管、部分內分泌器官），未來在評估mTOR調節、代謝類干預等策略時，一個值得重視的問題是：①這些干預是否會對處于不同衰老階段的組織產生差異化影響？②如何在劑量、頻次、時間窗口上達成“正向調節”而避免對脆弱組織的額外壓力？

這并不是否定既往研究，而是指出：在向靈長類乃至人類應用過渡時，抗衰老干預需要更精細地考慮器官差異，而不能用單一機制去概括所有組織、所有年齡階段。

原文作者評論

本研究首次在恒河猴自然衰老過程中，系統描繪了30個器官的多組學變化。我們發現不同器官的衰老速度穩定分為兩類，而翻譯效率的隨齡變化是區分這兩類的重要分子特征。需要說明的是，本研究揭示的是多器官層面的關聯性規律，并不等同于因果機制。我們希望通過這套靈長類多器官多組學數據，為未來的衰老機制研究和干預策略提供一個更接近真實生理狀態的參考框架。

參考文獻

[1] Liang, Z., Dong, X., Zhang, Z., Zhang, Q., & Zhao, Y. (2022). Age‐related thymic involution: Mechanisms and functional impact. Aging Cell, 21(8). https://doi.org/10.1111/acel.13671

Li G., Zhu X., Xiao F. et al. A multi-omics molecular landscape of 30 tissues in aging female rhesus macaques. Nature Methods. 2025. https://www.nature.com/articles/s41592-025-02912-y