乳腺癌肺轉(zhuǎn)移新機制！重慶醫(yī)科大學發(fā)文：臨床腫瘤免疫治療的有效策略

【導讀】腫瘤相關的代謝物在腫瘤微環(huán)境中可能會引起免疫功能障礙，導致腫瘤的惡性進展和轉(zhuǎn)移。

11月16日，重慶醫(yī)科大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“PLA2G16-Mediated Tetracosatetraenoic Acid Rewires Fatty Acid Oxidation to Impair CD8+ T Cell Immune Function in Promoting Breast Cancer Lung Metastasis”，本研究證明腫瘤相關 PLA2G16通過促進肺部早期轉(zhuǎn)移微環(huán)境中二十四碳四烯酸（C24：4（n-6））的積累并損害肺部 CD8+T 細胞的免疫功能，在免疫依賴模式下成為三陰性乳腺癌（TNBC）肺轉(zhuǎn)移的重要促成因素。研究結果表明，PLA2G16 介導的肺部 C24：4（n-6）積累對 CD8+T 細胞的抗腫瘤活性構成代謝障礙，并突顯了 PLA2G16 在促進 TNBC 肺轉(zhuǎn)移中的關鍵作用。以 PLA2G16 為靶點并聯(lián)合抗 PD-1 基礎的免疫療法可能是臨床腫瘤免疫治療的有效策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510224

免疫檢查點阻斷在乳腺癌治療中的挑戰(zhàn)與關鍵

01

免疫檢查點阻斷（ICB），包括程序性細胞死亡蛋白 1（PD-1）/程序性死亡配體 1（PD-L1）抑制劑，已經(jīng)徹底改變了癌癥治療，并迅速成為癌癥治療的首選。盡管 ICB 療法在多種癌癥類型中表現(xiàn)出顯著療效，但只有少數(shù)乳腺癌（BC）患者，尤其是基線 T 細胞浸潤相對較少的三陰性乳腺癌（TNBC）患者，從 ICB 治療中獲益。即使在 PD-L1 陽性的乳腺癌患者中，PD-1 阻斷的總體緩解率也只有 18.5%。增加腫瘤內(nèi) CD8+T 細胞浸潤可以改善乳腺癌的免疫治療。確定腫瘤與免疫微環(huán)境之間的決定性相互作用對于將“冷”乳腺腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”免疫原性腫瘤以及提高臨床免疫治療的療效至關重要。

腫瘤相關 PLA2G16 抑制肺浸潤 CD8+T 細胞功能以促進乳腺癌轉(zhuǎn)移

02

為了探究腫瘤型 PLA2G16 如何調(diào)節(jié)肺轉(zhuǎn)移，研究人員研究了 PLA2G16 對親代腫瘤細胞內(nèi)在惡性特征的影響。研究人員發(fā)現(xiàn) PLA2G16 能夠影響免疫功能正常的 BALB/c 小鼠中三陰性乳腺癌（TNBC）的肺轉(zhuǎn)移，這強烈表明 PLA2G16 在 TNBC 中的促轉(zhuǎn)移作用與肺轉(zhuǎn)移微環(huán)境中 T 淋巴細胞的功能障礙有關。

因此，研究人員試圖評估在轉(zhuǎn)移性肺部的轉(zhuǎn)移性播種階段淋巴細胞群體的變化。在荷瘤小鼠的原發(fā)腫瘤和脾臟中，CD45+CD3+CD8+T 細胞的豐度幾乎沒有變化，這表明轉(zhuǎn)移性肺部 CD8+T 細胞群體的減少并非由于免疫功能正常小鼠中其生成的改變所致。此外，在轉(zhuǎn)移性播種階段，腫瘤中 PLA2G16 的水平與 CD8+T 細胞的缺乏呈負相關。另外，通過使用抗 CD8α 清除抗體在小鼠體內(nèi)特異性耗竭 CD8+T 細胞，PLA2G16 敲低誘導的 DTCs 在轉(zhuǎn)移早期階段的生存劣勢得以逆轉(zhuǎn)，導致更多的肺轉(zhuǎn)移灶。與注射對照 EMT6 細胞的小鼠相比，注射 PLA2G16 缺陷型 EMT6 細胞的小鼠肺部浸潤的 CD8+T 細胞表現(xiàn)出顯著的功能活性。研究人員將這些肺部浸潤的 CD8+T 細胞與親代 EMT6 細胞共培養(yǎng)，從 PLA2G16 敲低 EMT6 轉(zhuǎn)移的小鼠中分離出的肺 CD8+T 細胞具有更強的抗腫瘤免疫能力。然后將小鼠的初始 CD8+T 細胞與 PLA2G16 敲低或?qū)φ?EMT6 細胞共培養(yǎng)，并評估 CD8+T 細胞的活性。與體內(nèi)發(fā)現(xiàn)一致，腫瘤細胞中 PLA2G16 敲低導致 CD8+T 細胞活化，其細胞因子水平顯著升高。值得注意的是，與 PLA2G16 沉默的 EMT6 細胞共培養(yǎng)的初始 CD8+T 細胞的 PD-1 和 TIM3 表達顯著降低，這兩種標志物是 CD8+T 細胞耗竭的標志。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明 PLA2G16 可能通過抑制 CD8+T 細胞活化而促進三陰性乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移。

PLA2G16 驅(qū)動的乳腺腫瘤細胞肺轉(zhuǎn)移與肺浸潤 CD8+T 細胞失活有關

結論

03

總的來說，本研究工作或許能為治療乳腺癌肺轉(zhuǎn)移提供一種頗具吸引力的策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510224

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