吃花生=給 NAD+充電？2周打通肝-腎NAD+通路，護腎抗衰雙管齊下！

最近，荷蘭一項關(guān)于花生的研究引起了廣泛的關(guān)注——馬斯特里赫特大學(xué)的學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，每天60克帶皮烤花生能改善老年人的大腦血流和記憶。科學(xué)家們把功勞歸于花生中的L-精氨酸、多酚和不飽和脂肪酸[1]。

但鮮有人知的是，花生中還藏著另一個秘密：煙酸。

作為NAD+合成的重要前體，煙酸在體內(nèi)的代謝旅程遠比我們想象的復(fù)雜。而一篇來自《Cell》子刊的研究[2]，則發(fā)現(xiàn)了一條超越煙酸本身的新型代謝通路：通過肝、腎以及一種名為“煙酸核苷”（NaR）的分子，在全身范圍內(nèi)動態(tài)調(diào)節(jié)NAD?水平，保護全身器官、抗擊衰老！

來自肝與腎的NAD+接力賽

NAD+的重要性相信大家早已耳熟能詳，簡單來說，它是細胞內(nèi)幾乎半數(shù)的基礎(chǔ)生化反應(yīng)的參與者；它是ATP生成時的遞電子體；它是細胞DNA修復(fù)的原料。所以說，如果身體中有充足的NAD+，我們的衰老進程也會放緩。

而聊到NAD+代謝，就不得不提到全身NAD+代謝的中樞器官——肝臟，它可以分解NAD+，產(chǎn)生煙酰胺（Nicotinamide, NAM），后者再通過血液循環(huán)被其他器官攝取并用于合成自身NAD+，形成一個“回收再利用”的NAD+循環(huán)。

圖注：肝臟中NAD+和Nicotinamide（煙酰胺）生成途徑的示意圖（①色氨酸從頭合成途徑；②利用煙酸的 Preiss-Handler途徑；③利用煙酰胺或是NR的補救途徑）

盤點了上述的NAD+合成途徑，細心的你一定會發(fā)現(xiàn)一個“命門”：無論從哪兒開始，最終都得經(jīng)由 NMNAT1 （NMN腺苷酸轉(zhuǎn)移酶）來生成 NAD+。所以……要是NMNAT1出了問題，身體不可避免就會出現(xiàn)NAD+降低，以及底物（NaMN 和 NMN）大量累積的局面。

圖注：LKO為肝臟NMNAT1基因敲除鼠，表明該基因異常

雖然實錘NMNAT1缺失會破壞肝臟自身的NAD +合成，但隨后的實驗，卻讓整個代謝途徑疑云重重：

LKO小鼠在口服經(jīng)過標記的色氨酸（NAD+從頭合成途徑的起始原料，當(dāng)身體利用這些色氨酸進行代謝時，所有由它轉(zhuǎn)化而來的下游產(chǎn)物均會帶上標記）后，小鼠全身的NAD+穩(wěn)態(tài)和循環(huán)煙酰胺（Nicotinamide）水平卻未發(fā)生明顯變化（變化的只有肝臟）……

圖注：各組織NAD+與下游煙酰胺水平未有明顯變化

有點蹊蹺，因為敲除后肝臟基本也已“熄火”，但全身NAD+卻依然穩(wěn)健……通過代謝組學(xué)以及質(zhì)譜分析，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)：在LKO小鼠的肝臟與血清中，有一個含量急劇升高（約30倍）的分子——煙酸核苷 (Nicotinic acid Riboside, NaR)。

NaMN一多，NaR也跟著同步上漲，怎么回事？觀察兩者的化學(xué)式，這NaMN到NaR，不就是脫掉一個磷酸基團的事？而這類反應(yīng)通常由NT5C家族的成員催化。來個合理推測：NaMN是不是有很大可能通過脫去磷酸基團，變成了NaR。

圖注：與如胞苷一磷酸到胞苷的脫磷酸化過程類似（圖左），推測NaMN可能通過脫磷酸化轉(zhuǎn)化為 NaR

盡管只是基于類似過程的推斷，但到了這個節(jié)骨眼……不驗證一下簡直對不起觀眾！干擾NT5C2表達，然后追蹤 NaR 的生成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是敲除NT5C2還是抑制劑處理，均有效抑制肝細胞內(nèi)NaR的產(chǎn)生以及向外的釋放。

圖注：紅框中Con、LKO代表對照鼠與NMNAT1基因敲除鼠（NaMN降低）

所以，當(dāng)肝臟NMNAT1功能受損導(dǎo)致NaMN大量累積時，肝臟就會啟動應(yīng)急方案：利用NT5C2酶，將NaMN脫去磷酸基團，生成NaR，并將其釋放到血液循環(huán)中。但還沒完，血液循環(huán)中的NaR，會在哪里派上用場，形成NAD+或是煙酰胺？

答案是：腎臟。結(jié)果表明，腎臟是唯一一個能夠快速且大量地將標記的NaR轉(zhuǎn)化為標記 NaAD（NAD+ 合成的直接前體）的器官（并且腎臟中還檢測到了高水平的標記 NAD+）。

再看看LKO小鼠的情況：循環(huán)中的NaR幾乎貢獻了腎臟中全部的NaAD (約100%) 和絕大部分的NAD+ (約75%) 。

圖注：雖然肝臟功能受影響，腎臟依然能有效地利用循環(huán)中的NaR（左圖表明NaR已被標記）來合成NAD+

要想把 NaR 成功轉(zhuǎn)化為 NAD+，自然也少不了酶的幫忙。整個過程需要 NRK1、NMNAT1、NADSYN 這三個酶的協(xié)同。其中最關(guān)鍵的酶，就是將NaR磷酸化為NaMN的——NRK1。

圖注：NMRK1基因（編碼NRK1酶）表達的降低抑制了腎細胞將NaR轉(zhuǎn)化為標記的NaAD與NAD+的能力

在利用NaR制造出NAD+后，腎臟的使命并未結(jié)束，它還會進一步將這些 NAD+分解代謝，轉(zhuǎn)化為煙酰胺（NAM）。緊接著把這些 NAM 重新釋放到血液循環(huán)中，供身體其他組織按需取用，合成它們各自所需的 NAD+，從而實現(xiàn)循環(huán)利用！

圖注：腎靜脈血中的NaR濃度低于動脈血 (Log?(V/A) < 0)，表明腎臟從血液中凈攝取了NaR ；腎靜脈血中的煙酰胺濃度高于動脈血 (Log?(V/A) > 0)，表明腎臟向血液中凈釋放了煙酰胺

看了這么多，派派來個小總結(jié)：腎臟能高效捕獲肝臟產(chǎn)生的 NaR，并通過 NRK1 酶磷酸化 NaR，再沿著經(jīng)典 Preiss-Handler 途徑（NaR → NaMN → NaAD → NAD+）轉(zhuǎn)化為 NAD+。這樣一來，就算肝臟NAD+合成出現(xiàn)bug，腎臟也能盡力維持整個身體的NAD+穩(wěn)態(tài)。

圖注：上圖為肝功能正常，下圖為肝功能異常時，腎維持全身NAD+穩(wěn)態(tài)的方法

NaR與衰老

科普完肝—腎軸和NaR的前世今生，各位是不是也嗅到了一絲不尋常的氣息？我們都知道NAD+ 水平會隨著衰老降低，那這條新發(fā)現(xiàn)的NaR補給線，跟衰老之間是不是也有關(guān)系？不賣關(guān)子了，直接告訴你：有！而且隨著衰老，這個系統(tǒng)似乎也受到了影響。

No.1

NaR水平降低

第一個因衰老出現(xiàn)問題的是血液循環(huán)里 NaR 的水平，檢測了不同年齡段小鼠的血清樣本后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)與年輕小鼠（3個月齡）相比，衰老的小鼠（25個月齡）血清中的 NaR 濃度明顯出現(xiàn)降低。

No.2

肝臟產(chǎn)能不足

血液中NaR減少……聰明的你很快就能想到！大概率是肝臟產(chǎn)能不行，確實如此，科學(xué)家們追蹤了標記色氨酸在肝臟中的代謝路徑后發(fā)現(xiàn)：衰老小鼠將標記色氨酸轉(zhuǎn)化為標記NaR的效率遠低于年輕小鼠。

圖注：隨著衰老，合成NaR的多種酶表達降低

No.3

NaR通路下游的連鎖反應(yīng)

腎臟這邊情況也不容樂觀……衰老小鼠的腎臟里，除了總的NAD+與煙酰胺水平都低于年輕小鼠以外，新生成的標記NaMN、標記NaAD、標記NAD+的水平也同樣降低。說明即使起始原料（色氨酸）充足，衰老的腎臟也難以高效地將其轉(zhuǎn)化為最終的NAD+。

看到這里，是不是也為這條隨衰老而失靈的新NAD+補充通路感到一絲擔(dān)憂？也不用太慌，既然已經(jīng)找到問題根源——NaR減少，那通過外部補充NaR，能否逆轉(zhuǎn)或改善這些與衰老相關(guān)的負面變化？

除了 NaR，還有B計劃？

將煙酸核苷（NaR）直接添加到年老小鼠的飲用水中，讓小鼠開懷暢飲兩周后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，外源NaR補充不僅有效提升體內(nèi)循環(huán)NaR與下游代謝物（NaAD、煙酰胺）水平，還能維持全身多組織的NAD+穩(wěn)態(tài)（特別是腎臟）。

NAD+水平的提升，最終就體現(xiàn)在器官功能的改善上。研究發(fā)現(xiàn)，補充NaR能降低老年鼠鼠腎臟中與損傷、Y癥相關(guān)的標志物基因（如Kim1、Fgl2）的表達水平。同時，腎臟中F4/80陽性巨噬細胞（一種Y癥細胞）的浸潤也明顯減少，表明小鼠腎臟功能好轉(zhuǎn)。

圖注：補充NaR恢復(fù)衰老小鼠腎臟功能

更重要的是，補充 NaR 展現(xiàn)了顯著的臨床意義！老年小鼠的尿白蛋白/肌酐比值（ACR，衡量腎臟濾過功能損傷和蛋白尿的重要指標）在補充 NaR 后出現(xiàn)降低。腎臟功能得到了實質(zhì)性的改善。

圖注：注意紅黃柱子的對比

以上，直接補充NaR確實有著非常巨大的應(yīng)用前景，但坦白來說，目前市場上可能還沒有像其他NAD+前體那樣成熟和廣泛可得的膳食補充劑。

那么，有沒有其他方法也能激活這條“肝-腎NaR軸”？ 當(dāng)然，而且接下來登場的這位，大家絕對熟悉！就是我們聽過無數(shù)遍的 NAD+ 前體——煙酸（Niacin，也稱維生素B3，Preiss-Handler途徑的起始物）。

給野生型小鼠口服煙酸后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)其肝臟中NaMN（NaR的前體）、NaR的水平都有所增加。并且因為煙酸的補充，腎臟中的NaMN、NaAD和NAD+水平均出現(xiàn)升高。表明煙酸對肝-腎NaR軸的積極效果。

而且，煙酸還廣泛存在于多種我們?nèi)粘＝佑|的食物中（比如花生、金槍魚以及動物內(nèi)臟等）[3]：

圖注：上下滑動查看，標紅的為煙酸含量較高的食物

所以通過均衡飲食，多攝入這些富含煙酸的食物，不僅能滿足我們身體對維生素 B3 的基本需求，或許還能在一定程度上支持“肝-腎NaR軸”，維持體內(nèi)的NAD+水平，延緩腎衰，為我們的抗衰大業(yè)添磚加瓦！