這種頭痛問題，困擾全球超10億人！創(chuàng)新療法正幫助患者恢復(fù)“無痛”人生

編者按：偏頭痛是一種常見的慢性疾病，影響著全球超10億人，被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為10種致殘性最強(qiáng)的內(nèi)科疾病之一。近年來，偏頭痛治療領(lǐng)域迎來一系列突破，尤其自2018年首款CGRP類藥物獲美國FDA批準(zhǔn)治療偏頭痛以來，7年來FDA已批準(zhǔn)了至少8款CGRP類藥物。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德長期以來為包括偏頭痛在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病創(chuàng)新療法研發(fā)提供賦能，助力全球合作伙伴的創(chuàng)新療法加速上市，為患者緩解病痛。

偏頭痛的早期科學(xué)探索

最早關(guān)于偏頭痛的記載，可追溯至公元前3000年。當(dāng)時已有醫(yī)書記載了這種“有抽痛感”的頭痛。然而，在接下來的幾千年里，人類對偏頭痛的理解一度停留在經(jīng)驗(yàn)與猜測的層面。

17世紀(jì)，科學(xué)家先后提出了“血管學(xué)說”和“神經(jīng)源學(xué)說”，才初步揭開偏頭痛的神秘面紗。不過，這兩種學(xué)說在隨后的研究中都遭遇了挑戰(zhàn)，關(guān)于偏頭痛成因的探索陷入漫長的僵局。

另一方面，對偏頭痛療法的研究卻有了收獲。18世紀(jì)后期，有研究者發(fā)現(xiàn)麥角菌提取物能引起血管收縮、肌肉痙攣和神經(jīng)麻痹。隨后，麥角胺類藥物被用于緩解偏頭痛，雖然副作用不小，但它的確減輕了患者痛苦。麥角胺也成為首個被寫入英國教科書的偏頭痛藥物。

圖片來源：123RF

進(jìn)入20世紀(jì)下半葉，曲坦類新藥問世。它們通過激活血清素（5-HT）受體來收縮腦血管，以更高的選擇性減少副作用，被視為偏頭痛治療的重要進(jìn)步。同一時間段，科學(xué)家們還意外發(fā)現(xiàn)，一些原本用于心臟病、癲癇或抑郁癥的藥物（如β受體阻滯劑）能有效預(yù)防偏頭痛發(fā)作。這些藥物能降低大腦皮層的興奮性，從而抑制疼痛信號的傳遞。

雖然這些藥物構(gòu)成了臨床治療的主要工具，但它們只能幫助部分患者，而且往往伴有副作用。因此，科學(xué)界仍需要一種能精準(zhǔn)針對偏頭痛機(jī)制、真正“對癥下藥”的新療法。

數(shù)十年接力，揭示偏頭痛的關(guān)鍵機(jī)制

從20世紀(jì)70年代開始，偏頭痛領(lǐng)域逐漸迎來了關(guān)鍵突破。

1975年前后，來自哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院的Michael Moskowitz教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，偏頭痛的發(fā)生并非單純的血管問題，而是三叉神經(jīng)與腦膜血管之間的復(fù)雜互動導(dǎo)致的。當(dāng)三叉神經(jīng)被激活時，會釋放某種化學(xué)信號，使腦膜血管擴(kuò)張、引發(fā)局部炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致頭痛。Moskowitz教授首次提出“三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)”的概念，用以描述這一神經(jīng)-血管-中樞之間的聯(lián)動網(wǎng)絡(luò)。不過，當(dāng)時科學(xué)家尚不清楚這些化學(xué)信號的具體組成。

幾乎在同一時期，來自瑞典隆德大學(xué)的Lars Edvinsson教授在顱內(nèi)血管系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了一種新型神經(jīng)肽——血管活性腸肽（VIP）。此后，團(tuán)隊(duì)又鑒定出多種神經(jīng)肽，其中一種名為降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的分子引起了他們的特別關(guān)注。Edvinsson教授發(fā)現(xiàn)，三叉神經(jīng)節(jié)中超過一半的神經(jīng)元都含有CGRP，并大膽提出了“CGRP參與偏頭痛發(fā)作”的假說。

這一想法得到了后續(xù)研究的支持。當(dāng)偏頭痛發(fā)作時，CGRP會被選擇性地釋放，是引發(fā)疼痛的重要信號分子。這一發(fā)現(xiàn)明確了CGRP在偏頭痛中的關(guān)鍵作用，為未來的靶向治療奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

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英國藥理學(xué)家Patrick Humphrey博士也從另一條路徑印證了CGRP的重要性——他發(fā)現(xiàn)5-HT受體激動劑舒馬曲坦可以阻止CGRP的釋放，這也解釋了為何曲坦類藥物能緩解偏頭痛。

而來自哥本哈根大學(xué)的Jes Olesen教授團(tuán)隊(duì)完成了最后的驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，向患者注射外源性CGRP即可誘發(fā)偏頭痛發(fā)作；而阻斷CGRP的藥物則能有效緩解癥狀。這一因果關(guān)系的確立，讓CGRP從實(shí)驗(yàn)室走向臨床。

如今我們知道，CGRP是一種由37個氨基酸組成的神經(jīng)肽，廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，能擴(kuò)張血管并調(diào)節(jié)腦部疼痛反應(yīng)。因此通過藥物阻斷CGRP或其受體，就能顯著減輕偏頭痛癥狀。

正是這些科學(xué)家的持續(xù)努力，讓偏頭痛的發(fā)病機(jī)制逐漸清晰。此后，CGRP靶向藥物成為制藥界的研究熱點(diǎn)，也標(biāo)志著偏頭痛治療進(jìn)入新的紀(jì)元。

偏頭痛治療迎來新變革

最早在2004年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了首個CGRP受體拮抗劑治療急性偏頭痛的臨床試驗(yàn)成果，標(biāo)志著靶向療法時代的開端。

隨后，CGRP靶向抗體藥物相繼問世。2018年，安進(jìn)（Amgen）開發(fā)的單抗藥物erenumab率先獲FDA批準(zhǔn)，成為首款用于成人偏頭痛預(yù)防的CGRP受體拮抗劑。接下幾年還有多款CGRP靶向抗體藥物陸續(xù)上市。這些長效抗體藥物可實(shí)現(xiàn)每月甚至每季度注射一次，在降低發(fā)作頻率和頭痛天數(shù)方面療效顯著。

相比之下，小分子藥物的研發(fā)過程更為曲折。早期治療化合物因肝毒性問題被迫中止，但經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化后，后續(xù)的CGRP拮抗劑成功克服了這一難題。目前，全新的CGRP拮抗劑可在服用后1小時內(nèi)即可緩解癥狀。如今還有一些拮抗劑通過鼻腔吸入，可在15分鐘內(nèi)迅速起效，為急性發(fā)作提供更便捷的解決方案。

2018年起，多款CGRP相關(guān)療法陸續(xù)獲FDA批準(zhǔn)，眾多患者因此擺脫了長期的痛苦。許多受益者甚至形容自己“重新得到了生活”。

除了CGRP通路外，科學(xué)家仍在繼續(xù)尋找新的治療靶點(diǎn)。例如，TRPM3離子通道被認(rèn)為與神經(jīng)炎癥性疼痛有關(guān)；PACAP肽水平升高可能觸發(fā)偏頭痛；GABAA受體的調(diào)節(jié)也可能與偏頭痛發(fā)生有關(guān)。

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另外，一些機(jī)制研究突破也有望催生更多新療法。去年，《科學(xué)》期刊的一項(xiàng)研究提出了一種全新見解：偏頭痛或許是神經(jīng)元激活后產(chǎn)生的擴(kuò)散性皮質(zhì)抑制（CSD）與腦脊液攜帶炎癥蛋白沖刷合力促成的。CSD是一種由谷氨酸、鉀離子擴(kuò)散引起的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞去極化現(xiàn)象，并且會像水波一樣在神經(jīng)元間緩慢擴(kuò)散和傳播。

當(dāng)CSD發(fā)生時神經(jīng)元會不斷朝周圍釋放許多蛋白，其中有許多屬于炎癥蛋白，這些蛋白隨后會進(jìn)入腦脊液向遠(yuǎn)處擴(kuò)散。這些蛋白與三叉神經(jīng)元結(jié)合，引發(fā)痛覺信號傳遞。研究發(fā)現(xiàn)腦脊液中共有12種蛋白分子可以與三叉神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)受體結(jié)合，其中就包括CGRP。這一新通路與多種分子的發(fā)現(xiàn)有望為偏頭痛患者帶去新的治療策略。

此外，還有一些CGRP靶向藥之外的療法正在更新迭代。2019年，舒馬曲坦鼻噴劑（sumatriptan）獲批，可快速吸收、迅速緩解疼痛。同年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個“地坦”（ditans）類藥物——lasmiditan。它作用于5-HT1F受體，而非引起血管收縮的5-HT1B受體，對心血管疾病患者更加安全。

從最初的麥角胺，到曲坦類藥物，再到CGRP靶向藥物，偏頭痛治療經(jīng)歷了漫長的探索——每一次科學(xué)突破都讓我們離“精準(zhǔn)止痛、無副作用”的理想更近一步。不過，這一領(lǐng)域仍然存在未解之謎和未滿足的醫(yī)療需求，等待科研人員去突破。

一體化平臺賦能偏頭痛新藥研發(fā)

作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德也一如既往地通過一體化、端到端的CRDMO研發(fā)平臺，提供從早期藥物發(fā)現(xiàn)和研究、開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的全面服務(wù)，助力全球合作伙伴加速包括偏頭痛在內(nèi)的各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病創(chuàng)新療法的研發(fā)進(jìn)程，讓更多突破性的療法造?；颊?。

例如在偏頭痛/疼痛領(lǐng)域，CGRP受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，后者是哺乳動物中最大的膜蛋白家族，也是藥物開發(fā)的重要靶點(diǎn)。公開信息顯示，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺擁有豐富的GPCR蛋白生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，突破了難以獲取穩(wěn)定、純凈且均質(zhì)的膜蛋白的瓶頸，也給后續(xù)結(jié)晶和冷凍電鏡樣品制備鋪平了道路。該平臺擁有超過15年的結(jié)構(gòu)生物學(xué)樣品制備與結(jié)構(gòu)解析經(jīng)驗(yàn)，為靶向GPCR的藥物研發(fā)提供了強(qiáng)有力的支持。藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺還建立了多種臨床前疼痛模型，能夠滿足急性與慢性炎癥性疼痛、術(shù)后疼痛、急性傷害性感受、慢性神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛樣疼痛和骨關(guān)節(jié)炎等領(lǐng)域的各種藥物研發(fā)需求，為全球合作伙伴提供多樣化、一體化的疼痛模型服務(wù)，助力開發(fā)包括CGRP靶點(diǎn)在內(nèi)的各種治療藥物。

在這場人類與偏頭痛的漫長博弈中，我們相信科學(xué)的光芒終將驅(qū)散疼痛的陰霾。同時，我們也期待未來能有更多創(chuàng)新療法，為更多的偏頭痛患者緩解病痛，恢復(fù)健康生活。

參考資料：

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[4] Steiner et al. (2020) Migraine remains second among the world’s causes of disability, and first among young women: findings from GBD2019. J Headache Pain, doi: https://doi.org/10.1186/s10194-020-01208-0

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