Trodelvy越走越窄了

TROP2 ADC先驅(qū)Trodelvy，如今正一步步陷入愈發(fā)尷尬的境地。

從去年開始，Trodelvy的研發(fā)之路充滿波折：先是尿路上皮癌3期驗(yàn)證性研究未到達(dá)主要終點(diǎn)而撤銷批準(zhǔn)，再是針對經(jīng)治轉(zhuǎn)移性NSCLC患者臨床失利，Trodelvy未能超越化療導(dǎo)致24億美元的減值損失。

來到2025年，Trodelvy在乳腺癌領(lǐng)域也遭遇了重大打擊。11月7日，吉利德宣布Trodelvy聯(lián)合化療治療HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的3期ASCENT-07試驗(yàn)未能達(dá)到主要終點(diǎn)PFS，Trodelvy適應(yīng)癥拓展又一次失敗。

不過，問題似乎不在TROP2身上，同靶點(diǎn)ADC如阿斯利康的德達(dá)博妥單抗、默沙東的蘆康沙妥珠單抗仍在拓寬適應(yīng)癥，甚至在已公布的臨床表現(xiàn)中優(yōu)于Trodelvy。

與此同時(shí)，以ESG-401、AK146D1為代表的新型TROP2 ADC通過藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化或雙靶點(diǎn)機(jī)制，正從技術(shù)上向先行者施加壓力。

顯然，TROP2靶點(diǎn)并未過時(shí)，只是Trodelvy這個FIC的路越走越窄了。

/ 01 /挫折接二連三

不得不說，早期積極的臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)為Trodelvy奠定了高起點(diǎn)，但也與后面的落差形成了鮮明的對比。

2020年4月，Trodelvy獲FDA批準(zhǔn)，用于經(jīng)至少兩種療法治療后仍出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌（mTNBC）成人患者。該加速批準(zhǔn)基于一項(xiàng)2期單臂研究：總ORR達(dá)33.3%，中位DOR為7.7個月。

隨后在針對轉(zhuǎn)移性TNBC的3期臨床試驗(yàn)中，Trodelvy再次展現(xiàn)出顯著療效，與化療相比，Trodelvy顯著延長PFS和OS，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低57%，總生存期延長至11.8個月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降49%。

緊接著2023年，Trodelvy再次獲批，基于3期TROPiCS-02結(jié)果，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)其用于治療接受過內(nèi)分泌治療和至少兩種其他全身治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌患者。

優(yōu)異的表現(xiàn)讓市場對Trodelvy的預(yù)期極高，認(rèn)為其未來在乳腺癌領(lǐng)域的市場滲透率有望達(dá)到90%，甚至還可能拓展至肺癌、尿路上皮癌等多個癌種，成為一款超級重磅藥物。彼時(shí)，花旗分析師大膽預(yù)測，2030年Trodelvy的峰值銷售額或達(dá)32億美元。

然而，好景不長，近兩年Trodelvy的適應(yīng)癥拓展之路屢遭重創(chuàng)。

先是折戟尿路上皮癌。2023年，其3期TROPICS-04臨床試驗(yàn)未能達(dá)到主要終點(diǎn)，吉利德主動撤回了2021年獲得的加速審批。

緊接著是肺癌受挫。在針對經(jīng)治轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的臨床試驗(yàn)中，Trodelvy的療效未能超越傳統(tǒng)化療，這一失敗直接導(dǎo)致吉利德計(jì)提了24億美元的減值損失。

這一失敗或許與靶點(diǎn)本身相關(guān)。有研究顯示，不同亞型的肺癌患者TROP2的表達(dá)差異較大，與預(yù)后的關(guān)聯(lián)性更復(fù)雜，導(dǎo)致TROP2靶點(diǎn)療效有限。

然而，在乳腺癌這一核心賽道，Trodelvy也遭遇了重大失利。TROP2在90%以上的乳腺癌患者中高表達(dá)，HR+/HER2-亞型占乳腺癌患者總數(shù)的70%，是最龐大的患者群體，也是Trodelvy的適應(yīng)癥擴(kuò)展的關(guān)鍵一步。

11月7日，吉利德公布3期Trodelvy與化療作為HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者ASCENT-07試驗(yàn)結(jié)果，該聯(lián)合方案未能達(dá)到主要終點(diǎn)PFS的顯著改善。盡管吉利德稱在次要終點(diǎn)OS上觀察到積極趨勢，但數(shù)據(jù)尚未成熟，能否最終轉(zhuǎn)化為臨床獲益仍存在不確定性。

這意味著，在遲遲未能打開新適應(yīng)癥局面，以及同類藥物的加速追趕下，Trodelvy的預(yù)期可能將進(jìn)一步縮水。而從2025年三季度財(cái)報(bào)業(yè)績來看，Trodelvy的處境已然不妙，銷售額為10.1億美元，同比僅增長4%。

對于吉利德來說，TNBC之外，今年唯一的好消息則是4月Trodelvy聯(lián)合K藥治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌患者效果顯著，可降低35%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。IO+ADC策略，能夠?yàn)門rodelvy博出一片天地，還有待繼續(xù)觀察。

/ 02 /Trodelvy有點(diǎn)過時(shí)

正如前文所說，市場對Trodelvy預(yù)期極高。因?yàn)榭茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)在不少惡性腫瘤中都有Trop2的存在。比如，在宮頸癌、三陰乳腺癌、尿路上皮癌中Trop2的表達(dá)率分別高達(dá)89%、88%和83%。

而隨著Trodelvy接連受挫，市場也難免疑問，這到底是Trop2靶點(diǎn)的問題，還是Trodelvy的問題？

目前看，Trodelvy的困境根源在于其作為早期TROP2 ADC的成藥局限性，在前期市場競爭不充分時(shí)這些技術(shù)問題被掩蓋，但隨著新型ADC藥物的出現(xiàn)及其自身更多臨床的推進(jìn)，這些劣勢被無限放大。

從藥物設(shè)計(jì)來看，Trodelvy所用的SN38毒素雖抗腫瘤能力較強(qiáng)，但水溶性較差，且容易被耐藥泵排出，毒性窗口較窄。并且，DAR（7.6）過高雖提升了活性分子釋放的血藥濃度，但脫靶毒性也隨之增加，最典型的影響便是Trodelvy因存在嚴(yán)重的骨髓抑制等副作用，被加上了黑框警告。

相比之下，競爭對手在細(xì)節(jié)上的優(yōu)化正凸顯優(yōu)勢。默沙東的蘆康沙妥珠單抗雖采用和Trodelvy類似的pH依賴裂解方式，但連接子方面采用了優(yōu)化的、不可逆的位點(diǎn)特異性甲磺酰基嘧啶-硫醇偶聯(lián)，使其半衰期顯著高于前者，穩(wěn)定性更高。

第一三共/阿斯利康的德達(dá)博妥單抗更是實(shí)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)層面的升級。其采用GGFG四肽linker，在血漿中穩(wěn)定且可于腫瘤內(nèi)精準(zhǔn)釋放；毒素部分的Dxd生物活性約為SN-38的10倍，且對TROP2特異性極高，幾乎不與TROP1結(jié)合；DAR值優(yōu)化為4，不僅提升了組織穿透力，也顯著改善了血漿耐受性。

今年ESMO大會上，Trodelvy與德達(dá)博妥單抗在針對免疫治療不適用的TNBC一線治療上展開了“較量”，非頭對頭對比結(jié)果顯示，德達(dá)博妥單抗治療的的中位PFS更長（10.8月 vs 9.7月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低更多（43% vs 38%）。

除了藥物自身的技術(shù)差距，適應(yīng)癥拓展的滯后也加劇了Trodelvy的困境。

德達(dá)博妥單抗是首個且唯一一個獲FDA批準(zhǔn)治療肺癌的TROP2 ADC，乳腺癌也正一步步突破；蘆康沙妥珠單抗也已在國內(nèi)獲批肺癌二線治療，默沙東則已在肺癌、乳腺癌、胃癌、婦科腫瘤等多個領(lǐng)域開展了15項(xiàng)全球性3期臨床研究，全面覆蓋TROP2高表達(dá)的主要實(shí)體瘤類型。

而Trodelvy的適應(yīng)癥拓展屢屢受挫，僅在TNBC少數(shù)領(lǐng)域維持著獲批狀態(tài)，市場競爭力持續(xù)下滑。

/ 03 /TROP2進(jìn)化進(jìn)行時(shí)

Trodelvy的困境并不意味著TROP2靶點(diǎn)失去“泛癌種”的預(yù)期價(jià)值。相反，隨著技術(shù)進(jìn)步和臨床研究的深入，TROP2靶點(diǎn)的應(yīng)用場景正在持續(xù)拓寬。

這是一輪全新的競爭，國內(nèi)藥企再次成為了主力軍。

比如詩健生物的ESG-401，在保持與Trodelvy相同的裸抗和SN38 payload基礎(chǔ)上，采用新的VC連接子和SN38偶聯(lián)位點(diǎn)，并在連接子多肽-PAB位置引入強(qiáng)親水性磺酸內(nèi)鹽，顯著提升分子穩(wěn)定性和安全性。

2025 ASCO數(shù)據(jù)顯示，ESG-401在HER2陰性乳腺癌后線治療中ORR為34.5%，mPFS為7.4個月；在TNBC一線治療中ORR高達(dá)83%，對內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（尤其是顱內(nèi)、肝、肺轉(zhuǎn)移）也展現(xiàn)出療效。

恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1921則另辟蹊徑，針對鉑耐藥性復(fù)發(fā)巢癌已獲FDA快速通道資格，目前正開展3期臨床研究。

康方生物的雙抗ADC AK146D1針對TROP2、Nectin 4雙靶點(diǎn)，目的是通過發(fā)揮Trop2和Nectin4的協(xié)同互補(bǔ)作用來提高藥物療效、減少耐藥性、降低藥物毒性，同時(shí)更全面地覆蓋各類型腫瘤疾病。

顯然，無論是分子結(jié)構(gòu)、靶點(diǎn)還是適應(yīng)癥布局上TROP2正迎來諸多創(chuàng)新。

面對多重?cái)D壓，吉利德也在嘗試自救，以延長Trodelvy的生命周期：一方面，其正在推進(jìn)乳腺癌早期治療，包括用于輔助及新輔助治療；

另一方面，其計(jì)劃在婦科腫瘤、肺癌等領(lǐng)域開展臨床研究，其中包括不久前開展Trodelvy在內(nèi)膜癌患者中的3期臨床ASCENT-GYN-01，以及正在進(jìn)行的聯(lián)合K藥治療一線轉(zhuǎn)移性NSCLC的3期EVOKE-03實(shí)驗(yàn)，IO+ADC聯(lián)合策略也是重點(diǎn)方向。除此之外，Trodelvy在胃癌、膀胱癌的早期探索也在進(jìn)行中，只不過前路漫漫。

整體來看，Trodelvy的現(xiàn)狀深刻揭示了腫瘤藥物研發(fā)賽道的殘酷性：藥物更新迭代速度極快，F(xiàn)IC雖是突破者，卻也可能成為技術(shù)探索路上的“踩坑人”。