揭示創(chuàng)新見(jiàn)解！重慶大學(xué)附屬人民醫(yī)院/重慶醫(yī)科大學(xué)合作發(fā)文：胰腺癌治療潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)

【導(dǎo)讀】缺氧是實(shí)體瘤的一個(gè)顯著特征，并導(dǎo)致癌癥的葡萄糖代謝重編程。然而，胰腺癌（PC）中與缺氧相關(guān)的 circRNA 編碼的蛋白質(zhì)仍未得到充分表征和理解。

近日，重慶大學(xué)附屬人民醫(yī)院/重慶醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了題為“A novel protein cPFKFB4 encoded by hsa_circ_0065394 strengthens PKM2-mediated glucose metabolic reprogramming to facilitate pancreatic cancer progression under hypoxia”的研究論文，本文中，研究人員發(fā)現(xiàn)cPFKFB4 蛋白通過(guò)調(diào)節(jié) PKM2 介導(dǎo)的糖酵解促進(jìn)缺氧條件下胰腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果不僅為缺氧、葡萄糖代謝重編程與胰腺癌之間的相互作用提供了新的視角和有價(jià)值的見(jiàn)解，還為胰腺癌的治療提供了潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02500-w

胰腺癌：缺氧微環(huán)境如何驅(qū)動(dòng)惡性進(jìn)展與生物標(biāo)志物探尋

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胰腺癌（PC）是消化系統(tǒng)中一種極其惡性的腫瘤，據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，2024 年美國(guó)將新增約 66440 例病例，并有 51750 人因此死亡。盡管近年來(lái)腫瘤相關(guān)診斷和治療技術(shù)取得了顯著進(jìn)步，但胰腺癌患者的預(yù)后并未得到顯著改善。更糟糕的是，其五年總體生存率仍普遍維持在約 10%。這與胰腺癌復(fù)雜的分子機(jī)制、不明顯的癥狀和體征以及相對(duì)有限的治療選擇密切相關(guān)。因此，深入研究影響胰腺癌發(fā)生和發(fā)展的分子機(jī)制，以及探索潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，具有重大的科學(xué)意義和臨床價(jià)值。

大多數(shù)實(shí)體瘤的缺氧微環(huán)境是其顯著特征，這源于腫瘤細(xì)胞的不受控制增殖以及腫瘤血管系統(tǒng)的畸形，這些因素共同導(dǎo)致了腫瘤微環(huán)境中的缺氧狀態(tài)。胰腺癌是一種低血管腫瘤，具有明顯的缺氧特征，其癌組織中的平均氧分壓僅為 0 - 5.3 毫米汞柱，明顯低于正常相鄰組織的 9.3 至 92.7 毫米汞柱。正如研究結(jié)果所表明的那樣，缺氧不僅通過(guò)諸如氧化還原平衡維持、自噬激活、表觀遺傳調(diào)控和缺氧誘導(dǎo)因子等多樣機(jī)制介導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞對(duì)腫瘤缺氧微環(huán)境的耐受性，而且還驅(qū)動(dòng)胰腺癌細(xì)胞的多種惡性生物學(xué)行為，這成為胰腺癌預(yù)后的自主預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。因此，從腫瘤缺氧微環(huán)境的角度分析調(diào)節(jié)胰腺癌惡性進(jìn)展的分子機(jī)制，將為探索胰腺癌的特異性生物標(biāo)志物以及開(kāi)發(fā)有效的分子靶向藥物提供新的見(jiàn)解。

在缺氧條件下，cPFKFB4 通過(guò) PKM2 增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞的惡性表型

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葡萄糖代謝的重塑是調(diào)節(jié)惡性腫瘤生長(zhǎng)和侵襲的一個(gè)重要因素。基于此，研究人員假設(shè) cPFKFB4 可能通過(guò)影響 PKM2 介導(dǎo)的糖酵解來(lái)加速胰腺癌細(xì)胞的惡性表型。為此，研究人員進(jìn)行了 cPFKFB4 和 PKM2 之間的挽救實(shí)驗(yàn)。體外細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)表明，在低氧條件下，PKM2 敲低消除了 cPFKFB4 對(duì)增殖的促進(jìn)作用；相反，PKM2 表達(dá)上調(diào)抵消了 cPFKFB4 敲低對(duì)增殖的抑制作用。同樣，在遷移和侵襲實(shí)驗(yàn)中，PKM2 敲低阻礙了 cPFKFB4 過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞遷移和侵襲能力的變化。相反，PKM2 過(guò)表達(dá)抵消了 cPFKFB4 敲低所引發(fā)的變化。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明 cPFKFB4 的致癌作用依賴于 PKM2，它是糖酵解代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

cPFKFB4 通過(guò) PKM2 促進(jìn)體內(nèi) PC 細(xì)胞生長(zhǎng)

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為了進(jìn)一步闡明 cPFKFB4 是如何通過(guò) PKM2 影響胰腺癌細(xì)胞增殖的，研究人員開(kāi)展了一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。研究人員發(fā)現(xiàn)，cPFKFB4 過(guò)表達(dá)對(duì)胰腺癌細(xì)胞體內(nèi)生長(zhǎng)的促進(jìn)作用可被 PKM2 敲低所逆轉(zhuǎn)。此外，cPFKFB4 敲低對(duì)胰腺癌細(xì)胞體內(nèi)生長(zhǎng)的抑制作用可被 PKM2 過(guò)表達(dá)所抵消。另外，免疫組化分析表明，cPFKFB4 表達(dá)升高或降低對(duì)腫瘤中 Ki67 和 PKM2 表達(dá)的影響可分別被 PKM2 的下調(diào)或上調(diào)所逆轉(zhuǎn)。總之，這些數(shù)據(jù)與體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，表明 cPFKFB4 在體內(nèi)促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)是依賴于 PKM2 的。

cPFKFB4 通過(guò) PKM2 促進(jìn)體內(nèi) PC 的生長(zhǎng)

研究意義

04

本研究結(jié)果為缺氧、葡萄糖代謝重編程與胰腺癌之間的相互作用提供了創(chuàng)新見(jiàn)解，并為胰腺癌潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)打開(kāi)了大門。

參考資料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02500-w

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