最后的救命稻草？腸癌后線治療方案中看司莫司汀聯(lián)合用藥新策略

結(jié)直腸癌作為全球范圍內(nèi)高發(fā)病率和高死亡率的惡性腫瘤之一，在我國的發(fā)病形勢亦日趨嚴峻。隨著分子生物學研究的深入和新型藥物的不斷涌現(xiàn)，以化療為基石，聯(lián)合靶向治療和免疫治療的綜合模式，已改善了晚期結(jié)直腸癌患者的生存預(yù)后。

然而，對于經(jīng)歷了多線標準化療及靶向治療后出現(xiàn)疾病進展的患者而言，后線（或稱挽救性）治療的選擇極為有限，臨床實踐面臨著巨大的挑戰(zhàn)。患者往往因體力狀況評分降、重要臟器功能受損、以及對現(xiàn)有藥物的普遍耐藥，導致治療選擇捉襟見肘，生存獲益甚微。在這一困境中，一些經(jīng)典的化療藥物，因其獨特的作用機制和與現(xiàn)有標準方案無交叉耐藥的特性，重新進入了臨床研究者的視野。

司莫司汀作為一種經(jīng)典的亞硝基脲類烷化劑，其在現(xiàn)代腫瘤治療背景下的重新定位與聯(lián)合應(yīng)用，正成為探索晚期結(jié)直腸癌后線治療“破局”之路的一個重要方向。本文旨在系統(tǒng)梳理當前腸癌后線治療的現(xiàn)狀，深入剖析司莫司汀的藥理學特性，并重點探討其聯(lián)合用藥的新策略、臨床證據(jù)及未來展望，以期為臨床醫(yī)生在棘手的后線治療決策中提供有價值的參考。

腸癌后線治療面臨的挑戰(zhàn)

腸癌是我國常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)最新流行病學數(shù)據(jù)，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率位居惡性腫瘤發(fā)病率第3位，死亡率位居第5位，且呈現(xiàn)年輕化趨勢。盡管早期腸癌的治療效果較好，但約20%的患者初診時已為晚期，且約50%的患者在治療過程中會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。對于這些患者，在經(jīng)歷一線、二線治療后，疾病進展是不可避免的，這就使得后線治療成為延長患者生存期的關(guān)鍵。

目前，腸癌后線治療面臨的主要挑戰(zhàn)包括：藥物耐藥性的產(chǎn)生、患者體能狀態(tài)下降、可選藥物有限以及治療反應(yīng)率低下等。這些因素共同導致了腸癌后線治療效果不盡如人意，急需開發(fā)新的治療策略。

腸癌后線治療的常用藥物

根據(jù)《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020年版）》，晚期結(jié)直腸癌的治療已形成相對成熟的階梯化模式，一線治療通常以奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案（如FOLFOX、FOLFIRI）為核心，并根據(jù)RAS/BRAF基因狀態(tài)及腫瘤部位選擇性聯(lián)用抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）單抗（如貝伐珠單抗）或抗表皮生長因子受體（EGFR）單抗（如西妥昔單抗、帕尼妥單抗）。

二線治療則通常選用一線未用過的化療藥物及相應(yīng)的靶向藥物。然而，幾乎所有患者最終都會因耐藥而出現(xiàn)疾病進展，進入后線治療階段。目前，國內(nèi)外指南推薦的后線標準治療選擇主要包括小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如瑞戈非尼（Regorafenib）、呋喹替尼（Fruquintinib），以及核苷類化療藥物復方制劑TAS-102（Trifluridine/Tipiracil）。這些藥物為后線患者帶來了生存希望，但其局限性亦不容忽視。

在現(xiàn)有標準后線治療方案獲益有限且選擇匱乏的背景下，重新評估一些經(jīng)典化療藥物的價值成為一種理性的探索。司莫司汀作為一種早已應(yīng)用于臨床的亞硝基脲類烷化劑，曾在包括腦膠質(zhì)瘤、淋巴瘤及消化道腫瘤在內(nèi)的多種實體瘤治療中扮演過重要角色。

然而，隨著氟尿嘧啶類、鉑類及拓撲異構(gòu)酶抑制劑等藥物的崛起和優(yōu)化，司莫司汀在結(jié)直腸癌一線和二線治療方案中的地位逐漸被取代。但其獨特的藥理學特性使其在后線治療中具備了獨特的潛力。首先，司莫司汀的作用機制為DNA烷化，通過共價鍵結(jié)合并破壞腫瘤細胞DNA結(jié)構(gòu)，這與氟尿嘧啶類（抑制核苷酸合成）、奧沙利鉑（形成DNA加合物）、伊立替康（抑制拓撲異構(gòu)酶I）等一線和二線核心化療藥物的作用靶點完全不同。理論上，司莫司汀與這些藥物不存在交叉耐藥性，這意味著對于已經(jīng)對標準方案產(chǎn)生耐藥的腫瘤細胞，司莫司汀仍可能保持其細胞毒活性。

其次，后線患者往往經(jīng)過多輪靜脈輸液治療，血管條件差，且頻繁往返醫(yī)院亦增加了患者負擔，降低了生活質(zhì)量。司莫司汀的口服膠囊劑型，為這些患者提供了極大的便利。患者可以在家中遵醫(yī)囑服藥，極大地減少了往返醫(yī)院的頻率和住院時間，使得治療能夠更好地融入日常生活，提升了患者的自主性和生活質(zhì)量。良好的便利性直接轉(zhuǎn)化為更高的治療依從性，確保了治療方案的有效執(zhí)行。此外，口服給藥避免了靜脈輸液可能引發(fā)的各類并發(fā)癥，如輸液反應(yīng)、過敏、感染和血栓形成等，對于身體機能本已脆弱的后線患者而言，安全性更高。

治療腸癌，司莫司汀聯(lián)合用藥新策略

司莫司汀單藥在腸癌后線治療中的活性相對有限，其真正的價值在于通過精巧的聯(lián)合用藥方案，實現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同增效或毒性互補。在中華人民共和國藥典《臨床用藥須知》中也明確指出，司莫司汀與其他藥物合用可治療大腸癌。

可參考的聯(lián)合用藥方案如下：

①SOX（替吉奧+奧沙利鉑）+司莫司汀50~100mg/m2（司莫司汀1周1粒（50mg），跟隨化療方案的周期，連用2周，停1周）

②XELOX（卡培他濱+奧沙利鉑）+司莫司汀50~100mg/m2（司莫司汀1周1粒（50mg），跟隨化療周期，連用2周，停1周）

③FOLFOX（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣）+司莫司汀50mg/m2（司莫司汀1周1粒（50mg），跟隨化療周期，連用2周，停1周）

④FOLT（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+多西他賽）+司莫司汀50mg/m2（司莫司汀1周1粒（50mg），跟隨化療周期，連用2周，停1周）

然而，我們也應(yīng)當認識到，目前關(guān)于司莫司汀聯(lián)合治療腸癌的高質(zhì)量臨床研究仍然有限，其最佳給藥方案、聯(lián)合策略及適用人群仍需進一步探索。未來，隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累和分子生物學研究的深入，司莫司汀在腸癌后線治療中的地位將更加明確，為那些治療選擇有限的晚期腸癌患者帶來新的希望。

參考文獻

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[3]司莫司汀膠囊說明書