上海
近年，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法的應用正從腫瘤領域逐步拓展至系統性紅斑狼瘡（SLE）等自身免疫疾病。多項早期臨床研究陸續公布積極結果，受到學術界與產業界的廣泛關注。近日，《自然》子刊
Nature Medicine發表了關于該領域最新進展的評論文章。本文據此并結合公開資料，對CAR-T療法在SLE中的研究進展進行報道。
CAR-T療法在SLE治療中的潛力
系統性紅斑狼瘡是一種可危及生命的自身免疫疾病，全球發病率約為0.1%，患者以年輕女性居多。該病的典型特征是適應性免疫系統異常激活并產生大量自身抗體，導致腎臟、心臟、肺和皮膚等多個器官發生急性或慢性炎癥和損傷，患者通常需長期甚至終生治療。
B細胞在SLE發病過程中發揮核心作用，它們不僅產生致病性自身抗體，還通過抗原呈遞與細胞因子分泌維持炎癥反應。盡管B細胞靶向療法（如利妥昔單抗）已在臨床得到驗證，但仍無法實現持久緩解，部分患者病情反復。由此，科學家提出了新的設想：若能借助在血液腫瘤領域取得顯著成功的CAR-T療法，靶向并徹底清除病理性B細胞，或許可以“重置”患者的免疫系統，實現深度緩解乃至功能性治愈。這一理念推動了近年來一系列探索性研究。
CAR-T療法在SLE治療中的新方向
近期發表于
Nature Medicine的兩項1期研究，為CAR-T療法在SLE中的探索提供了新的線索。
Jingjing Feng博士團隊基于腫瘤學經驗，采用自體T細胞轉染技術構建CAR-T療法，并引入靶向CD19與BCMA的“雙重靶點”設計，同時清除B細胞與長壽命漿細胞——后者被認為是持續產生自身抗體的根源。研究納入多例對常規治療無效的重度SLE患者。結果顯示，12周后約80%的患者（12/15）病情明顯緩解，蛋白尿、皮疹及關節炎等癥狀顯著改善；隨訪一年中，部分患者維持持續的B細胞清除并實現“無藥物緩解（drug-free remission）”。該研究驗證了聯合清除B細胞與漿細胞在自身免疫疾病中的可行性，提示該策略可能誘導更深層的免疫重置并帶來更持久的療效。
與Feng等團隊不同，Xiaobing Wang博士團隊則聚焦于異體CAR-T療法的可行性。傳統自體CAR-T需從患者體內采集T細胞并個體化制造，周期長、成本高，且患者病情常因等待而惡化。為此，研究人員開發了一種經過基因編輯、免疫“去活化”設計的異體CAR-T，以減少免疫排斥并延長細胞在體內的存活時間。研究結果顯示，該療法在SLE患者中耐受性良好，療效顯著。所有患者（n=5）在3個月時均達到了SLE應答指數4（SLE Responder Index 4）緩解，且療效維持至6個月；其中4名患者的SLE疾病活動評分（SLEDAI）由平均31.3降至5.35。研究所采用的“現貨型（off-the-shelf）”CAR-T模式，不僅可縮短治療周期、降低成本，還可能減少罕見惡性轉化風險，為自身免疫疾病治療的廣泛可及性提供了全新思路。
與此同時，日前發表于《新英格蘭醫學雜志》（
NEJM）的研究進一步拓展了CAR-T在SLE治療的邊界。Qian Wang博士團隊在人體中驗證了體內生成CAR-T（in vivo CAR-T）的概念。研究利用脂質納米顆粒（LNP）遞送CD19 CAR mRNA，使患者體內的CD8? T細胞直接轉化為CAR-T細胞。研究納入5例對多種常規治療耐藥的重度SLE患者。結果顯示，給藥后僅6小時外周血中即可檢測到CD8? CD19 CAR-T細胞，并在高劑量組觀察到B細胞幾乎完全清除。所有患者的疾病活動指數（SLEDAI-2000）在3個月內顯著下降，且未出現嚴重細胞因子釋放綜合征（CRS）或免疫效應細胞相關神經毒性（ICANS）。
這一“體內生成”模式的創新意義在于：省去了傳統體外T細胞采集、轉染與擴增等復雜步驟，大幅縮短制造周期、降低成本，也避免了細胞來源差異帶來的潛在風險。該療法可誘導快速而深度的B細胞清除，為CAR-T在自身免疫疾病中的普及帶來新的可能。
CAR-T療法在SLE治療中的挑戰
盡管早期結果令人鼓舞，CAR-T療法在SLE中仍面臨諸多挑戰。目前，多數研究樣本量有限、隨訪時間較短，療效的持久性、免疫重置深度以及長期安全性仍待進一步驗證。
首先，許多治療方案借鑒腫瘤學臨床路徑，包含環磷酰胺、氟達拉濱等預處理化療，以及在患者發生CRS或ICANS時使用的糖皮質激素或IL-6拮抗劑。這些輔助免疫調節藥物本身即可抑制炎癥反應，在SLE中可能足以誘導疾病緩解，從而干擾CAR-T療法真實療效的評估。
此外，部分早期研究報告的“100%無藥緩解”結果在擴展隊列中未能重現。新的數據表明，多數患者在治療后數周內出現皮疹、關節炎或腎功能異常等事件，雖然患者能迅速對糖皮質激素產生應答，但這些事件的性質介于毒性反應與疾病復發之間，難以界定。
在試驗設計上，如何選擇合適的對照組也是關鍵難題。傳統的安慰劑對照被認為不符合倫理，但作者指出，可以考慮將短程化療或標準治療作為對照，以更準確地評估CAR-T療法本身的療效。
圖片來源：123RF
CAR-T細胞療法為系統性紅斑狼瘡的治療開辟了全新路徑。不僅追求患者的短期癥狀緩解，更希望通過免疫重建實現持久、無藥物依賴的低疾病活動狀態。未來研究需在深入理解個體化免疫圖譜的基礎上，進一步優化CAR-T的靶點設計、治療時機與聯合用藥策略。隨著研究進展，CAR-T療法有望逐步走向更安全、高效、可負擔的臨床應用。期待在不久的將來，這一創新療法能在自身免疫疾病領域獲得正式批準，造福更多患者。
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