當空洞的眼神重現光彩：創新療法如何為精神分裂癥患者“重新點亮”人生

編者按：近年來，精神疾病新藥研發迎來突破，不僅為患者帶來了創新療法，也持續開辟著精神疾病治療的新方向。長期以來，藥明康德始終支持精神疾病藥物的研發，依托“一體化、端到端”的CRDMO模式，助力合作伙伴將科學突破高效轉化為創新藥物，以造福病患。

精神分裂癥是一種常見且復雜的嚴重精神疾病，根據世界衛生組織統計，全球約2400萬人受到其影響。患者常遭受幻覺、妄想、思維混亂和社交退縮等癥狀困擾，不僅日常生活受到嚴重影響，也給家庭和社會帶來沉重負擔。現有療法雖能部分緩解癥狀，但仍面臨療效不足、耐藥性及代謝副作用等挑戰。

近年來，隨著對疾病機制理解的加深，精神分裂癥治療領域迎來重要突破，不僅為患者帶來了數十年來首款新機制療法，也開辟了精神疾病治療的新方向。

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故事從一位年輕的患者開始說起。

二十多歲的蒂姆（Tim）在青少年時期就被確診為精神分裂癥。多年來，他嘗試過多種抗精神病藥物，但療效始終有限，還伴隨著體重增加、過度嗜睡以及難以忍受的靜坐不能等不良反應。這讓他逐漸不愿堅持服藥。

隨著用藥依從性降低，蒂姆的癥狀日益加重。家人發現他越來越沉默，常常沉浸在自己的世界里，眼神空洞，時而情緒失控，行為紊亂。他的生活陷入反復住院和狀態失衡的循環。

轉機出現在2024年，開始使用Cobenfy（xanomeline/trospium）后，短短幾周，蒂姆眼中久違的光彩回來了。醫生將這一轉變形容為“燈泡效應”（the light bulb effect）——就像一盞熄滅已久的燈突然被重新點亮，他的個性與活力再次綻放，也給家人帶來了前所未有的希望。

而這款帶來希望的新藥，背后也走過一段漫長而曲折的研發路程。

原本想開發治療阿爾茨海默病，卻發現意外療效

上世紀90年代，諾和諾德和禮來合作在臨床試驗中評估xanomeline——一款M1/M4型毒蕈堿乙酰膽堿受體（mAChR）激動劑——用于治療阿爾茨海默病（AD）的潛力。其理論基礎是當時盛行的“膽堿能假說”，即通過直接激活M1/M4受體來彌補患者乙酰膽堿的不足，從而改善認知。

然而，在2期臨床試驗中，這款藥物雖對記憶力有所改善，卻因刺激外周毒蕈堿受體引發了包括惡心、嘔吐和過度唾液分泌等不良反應。研發就此擱置。“因為我們覺得它在AD患者中沒有表現出足夠的安全性和耐受性。”當時負責這一研發項目的Steve Paul博士回憶道。

不過，作為臨床試驗的一部分，研究人員發現xanomeline在治療與AD相關的精神病發作（包括幻覺和妄想）方面表現出顯著的效果。“這完全是意外的發現，”Paul博士表示，“我們沒有想過它會發生。”此結果在1997年發表。

受此啟發，研究團隊開展了一項小型臨床試驗，并再次觀察到療效。不過不良反應仍然是無法逾越的“攔路虎”。該方向的研發同樣被擱置。

而最終還是讓這款藥物“起死回生”的機緣，來自一位未接受過正式神經科學或心理學訓練的年輕人。

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從被擱置到重獲新生

2008年，Andrew Miller博士加入PureTech Health。他他在廣泛閱讀文獻和探索的過程中，被精神分裂癥對患者造成的功能損害所觸動，并由此注意到了曾被擱置的xanomeline。

Miller博士與團隊產生了一個構想：如果將xanomeline與一種無法穿過血腦屏障的毒蕈堿受體阻斷劑聯用，或許能夠保留其在大腦中的抗精神病效力的同時，有效降低外周不良反應。

基于此，他們在上百種毒蕈堿受體阻斷劑分子中，最終選定trospium作為xanomeline的“搭檔。這一組合也就是后來的KarXT療法。為推進研發，PureTech Health成立了Karuna Therapeutics公司，致力于推動KarXT的臨床開發。而當年與這一分子頗有淵源的Steve Paul博士在從禮來公司退休后，也在2018年加入Karuna Therapeutics并出任CEO，續寫了他與這個分子未完的緣分。

2019年，KarXT在2期臨床試驗（EMERGENT-1）中不僅顯著改善了患者的精神分裂癥陽性和陰性癥狀量表（PANSS）總分，還顯示出良好的耐受性，未出現嗜睡或體重增加等常見不良反應，因不良事件停藥率與安慰劑組相當。

這一成功也迎來了外部的青睞。2023年12月，百時美施貴寶以140億美元收購了Karuna公司。2024年，KarXT獲得FDA批準（商品名Cobenfy），成為幾十年來FDA批準的首個具創新機制的抗精神病藥物。

回到文章開頭的蒂姆，在接受Cobenfy治療后，他開始主動與家人交談，積極參加治療小組，并提出想要嘗試兼職工作。更重要的是，他不再因不良反應而拒絕服藥，終于能夠穩定地堅持治療了。他的醫生，塔夫茨大學（Tufts University）神經科學系轉化研究主任Michael Halassa博士表示，對于蒂姆來說，Cobenfy不只是另一款新藥，而是一條生命線。

精神疾病藥物研發持續拓展新方向

隨著Cobenfy的成功，毒蕈堿乙酰膽堿受體靶向療法成為神經系統疾病的重要研發方向之一。正如

Nature Reviews Drug Discovery

目前，百時美施貴寶正通過多項3期臨床試驗，評估Cobenfy用于治療阿爾茨海默病患者的精神病發作和激越癥狀的潛力。與此同時， MapLight Therapeutics研發的ML-007C-MA（同樣由M1/M4受體激動劑與外周作用的mAChR阻斷劑組成）也進入了2期臨床開發階段，用于治療精神分裂癥及阿爾茨海默病相關精神病發作。

為進一步提升藥物選擇性，研究者也轉向別構調節劑。這類藥物不與乙酰膽堿的活性結合位點結合，而是通過作用于mAChR的別構位點來調節受體活性。由于不同亞型的別構位點結構差異更大，該策略有望帶來選擇性更高的新藥。

在此方向上，Neumora公司的NMRA-861——一款潛在“best-in-class”M4亞型mAChR正向別構調節劑（PAM）——已進入1期臨床階段。艾伯維公司則計劃在臨床試驗中探索M4選擇性PAM emraclidine作為附加療法，與現有療法聯用治療神經精神疾病的效果。

此外，對mAChR結構的深入解析，也推動了基于結構的藥物設計。Nxera Pharma與Neurocrine Biosciences合作開發了一系列高選擇性的mAChR激動劑。用于治療精神分裂癥的direclidine（M4亞型選擇性激動劑）目前處于3期臨床試驗階段；還有多款M1/M4激動劑在1期臨床階段。

應對精神疾病挑戰，加速創新療法研發進程

精神分裂癥是嚴重精神疾病的類型之一。在更廣泛的精神疾病領域，疾病負擔也在持續增加。《柳葉刀》2025年10月剛剛發布的《全球疾病負擔報告》指出，精神疾病的負擔持續激增，抑郁癥和焦慮癥、阿爾茨海默病等精神和神經系統疾病正在迅速增加，尤其是焦慮癥和抑郁癥，分別導致死亡和殘疾增加了63%和26%。

為應對疾病挑戰，新藥研發的腳步始終在探索中前行，創新生態圈持續以合作精神推進創新療法的開發，旨在為患者帶來更多希望。

作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德長期以來憑借獨特的“一體化、端到端”CRDMO平臺，持續支持合作伙伴在精神疾病領域的創新探索。公司致力于在從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）的全周期中提供高質量服務，助力合作伙伴推進各類創新精神疾病療法的加速落地，讓科學成果更快惠及患者。

在此，我們向所有投身精神疾病研究的科學家、勇敢面對疾病的患者以及每一位推動治療進步的參與者致敬。正是這些不懈努力，讓希望之光照進現實。未來，藥明康德將繼續依托CRDMO賦能平臺優勢，與全球伙伴攜手，加速更多創新療法問世，為人類精神健康貢獻力量。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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