全球首款，獲批上市！

近日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)UCB公司研發(fā)的KYGEVVI上市，用于治療癥狀起始年齡≤12歲的成人和兒童胸苷激酶2缺乏癥（TK2d）患者，是全球首款且唯一獲批的TK2d針對(duì)性治療藥物。

01

超級(jí)罕見(jiàn)且致命

TK2d，一種極為罕見(jiàn)且危及生命的遺傳性線粒體疾病，正逐漸進(jìn)入大眾視野。據(jù)估算，其全球患病率約為每100萬(wàn)人中1.64例?；颊叱Ｓ谟啄臧l(fā)病，逐漸喪失行走、吞咽及自主呼吸能力，發(fā)病年齡在12歲及以前的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)尤其高，多數(shù)在癥狀出現(xiàn)后3年內(nèi)即早逝。長(zhǎng)期以來(lái)，針對(duì)TK2d，除支持治療外，尚無(wú)有效治療藥物獲批，患者和家屬只能在絕望中艱難掙扎。

那么，究竟是何種原因?qū)е铝薚K2d如此可怕的病癥呢？這需從線粒體DNA合成談起。線粒體作為細(xì)胞的“能量工廠”，對(duì)于維持細(xì)胞正常功能至關(guān)重要。而胸苷激酶2（TK2）是線粒體DNA復(fù)制和修復(fù)過(guò)程中的關(guān)鍵酶之一，主要負(fù)責(zé)線粒體內(nèi)嘧啶核苷酸的磷酸化。當(dāng)TK2基因發(fā)生致病變異時(shí)，TK2酶功能失效，這會(huì)致使線粒體DNA合成底物缺失，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體DNA減少，肌肉細(xì)胞能量代謝出現(xiàn)嚴(yán)重障礙。隨著病程的發(fā)展，患者逐步喪失重要的運(yùn)動(dòng)和生命維持功能，預(yù)后極差。

KYGEVVI采用了創(chuàng)新性的“代謝旁路”療法。KYGEVVI是由doxecitine和doxribtimine組成的嘧啶核苷組合藥物，這兩種成分能夠繞過(guò)失效的TK2酶，直接補(bǔ)充線粒體DNA合成所急需的底物——脫氧胞苷和脫氧胸苷，使其融入骨骼肌線粒體DNA，從而修復(fù)TK2d患者受損的線粒體功能。簡(jiǎn)言之，如同在一條原本堵塞的道路旁開辟一條新的旁路，讓“物資”能夠順利抵達(dá)目的地，保障線粒體的正常運(yùn)作。這種從根源上解決問(wèn)題的治療方式，與以往僅提供支持治療的手段相比，有著本質(zhì)區(qū)別，標(biāo)志著TK2d的治療從對(duì)癥支持邁向?qū)σ蛑委煹年P(guān)鍵轉(zhuǎn)折，是線粒體疾病治療領(lǐng)域的重大突破。

KYGEVVI研發(fā)進(jìn)展

圖片來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

02

市場(chǎng)困境

盡管KYGEVVI在科學(xué)上取得了重大突破，但在商業(yè)層面，它卻不得不面臨超罕見(jiàn)病藥物研發(fā)所共有的市場(chǎng)困境。TK2d作為一種超罕見(jiàn)病，全球患者群體僅在百人量級(jí)左右，如此小眾的市場(chǎng)規(guī)模，使得藥物研發(fā)的經(jīng)濟(jì)模型面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

對(duì)于超罕見(jiàn)病藥物來(lái)說(shuō)，由于患者數(shù)量稀少，研發(fā)過(guò)程中招募受試者的難度極大，臨床試驗(yàn)的開展往往困難重重，這進(jìn)一步增加了研發(fā)的時(shí)間和成本。此外，超罕見(jiàn)病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，針對(duì)這些疾病的研究相對(duì)較少，可供參考的資料和經(jīng)驗(yàn)有限，也加大了研發(fā)的難度和風(fēng)險(xiǎn)。

為了收回研發(fā)成本并獲取一定的利潤(rùn)，藥企往往不得不將超罕見(jiàn)病藥物的價(jià)格定得極高。雖然目前KYGEVVI的具體定價(jià)尚未完全明晰，但參考過(guò)往超罕見(jiàn)病藥物的定價(jià)策略，其價(jià)格必然不菲。例如，曾經(jīng)引發(fā)廣泛關(guān)注的治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的諾西那生鈉注射液，在未納入醫(yī)保前，年治療費(fèi)用高達(dá)百萬(wàn)元級(jí)別。如此高昂的價(jià)格，對(duì)于絕大多數(shù)患者家庭來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是天文數(shù)字，難以承受。

這就導(dǎo)致了一個(gè)矛盾的局面：一方面，患者急需有效的治療藥物來(lái)挽救生命、改善生活質(zhì)量；另一方面，高昂的藥價(jià)卻讓他們望而卻步，無(wú)法獲得本應(yīng)有的治療。在這種情況下，醫(yī)保支付成為了關(guān)鍵的一環(huán)。然而，醫(yī)?；鸬某惺苣芰σ彩怯邢薜模鎸?duì)超罕見(jiàn)病藥物的天價(jià)賬單，醫(yī)保支付同樣面臨著巨大的壓力。如果將超罕見(jiàn)病藥物全部納入醫(yī)保報(bào)銷范圍，可能會(huì)對(duì)醫(yī)保基金的可持續(xù)性造成嚴(yán)重影響，甚至?xí)D壓其他常見(jiàn)疾病患者的醫(yī)療資源。

為了解決這一支付難題，創(chuàng)新支付方案應(yīng)運(yùn)而生。風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)機(jī)制就是其中一種可行的思路。藥企與醫(yī)保部門、保險(xiǎn)公司等合作，共同承擔(dān)藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)。例如，藥企可以根據(jù)患者的治療效果來(lái)調(diào)整藥價(jià)，如果藥物未能達(dá)到預(yù)期的治療效果，藥企可以給予一定的價(jià)格折扣或退款。這樣既能減輕患者和醫(yī)保的支付壓力，也能激勵(lì)藥企不斷提高藥物的療效。國(guó)際基金也是一種值得探索的支付方式。通過(guò)國(guó)際間的合作，匯聚各方資金，建立專門的罕見(jiàn)病治療基金，為超罕見(jiàn)病患者提供經(jīng)濟(jì)支持。一些慈善組織和公益機(jī)構(gòu)也在積極發(fā)揮作用，通過(guò)募捐等方式，為患者籌集治療費(fèi)用，幫助他們緩解經(jīng)濟(jì)困境。

03

中國(guó)罕見(jiàn)病生態(tài)的構(gòu)建

他山之石，可以攻玉。KYGEVVI在美國(guó)的獲批上市，就像一面鏡子，映照出中國(guó)罕見(jiàn)病體系建設(shè)中的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，為我們提供了諸多值得借鑒的寶貴經(jīng)驗(yàn)。

診斷，是罕見(jiàn)病治療的第一步，也是至關(guān)重要的一步。由于罕見(jiàn)病種類繁多、癥狀復(fù)雜，且發(fā)病率極低，導(dǎo)致其診斷難度極大。很多患者在確診前往往需要經(jīng)歷漫長(zhǎng)的就醫(yī)過(guò)程，輾轉(zhuǎn)于多家醫(yī)院、多個(gè)科室，耗費(fèi)大量的時(shí)間和金錢，卻依然難以明確病因。據(jù)中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟對(duì)醫(yī)務(wù)工作者的調(diào)查，多數(shù)的醫(yī)務(wù)工作者認(rèn)為自己并不了解罕見(jiàn)病。這反映出我國(guó)在罕見(jiàn)病診斷能力方面存在著明顯的不足，專業(yè)人才匱乏、診斷技術(shù)落后等問(wèn)題亟待解決。

為了提升罕見(jiàn)病的診斷能力，我國(guó)已經(jīng)采取了一系列積極有效的措施。2019年，國(guó)家衛(wèi)生健康委遴選多家醫(yī)院組建全國(guó)罕見(jiàn)病診療協(xié)作網(wǎng)，建立雙向轉(zhuǎn)診、遠(yuǎn)程會(huì)診機(jī)制，旨在整合優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源，提高罕見(jiàn)病的診斷效率和準(zhǔn)確性。此外，我國(guó)還不斷加強(qiáng)對(duì)醫(yī)生罕見(jiàn)病診斷和治療知識(shí)的培訓(xùn)，通過(guò)開展線上線下培訓(xùn)課程、學(xué)術(shù)交流活動(dòng)等方式，提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)罕見(jiàn)病的認(rèn)知水平和診療能力。

審評(píng)審批環(huán)節(jié)，對(duì)于罕見(jiàn)病藥物能否快速上市、患者能否及時(shí)用上救命藥起著關(guān)鍵作用。以往，新藥上市需要經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的審評(píng)審批過(guò)程，這對(duì)于罕見(jiàn)病患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是漫長(zhǎng)的煎熬。為了加快罕見(jiàn)病藥物的審評(píng)審批速度，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局出臺(tái)了一系列激勵(lì)政策，設(shè)置了突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評(píng)審批程序等加快上市通道。將罕見(jiàn)病用藥品注冊(cè)檢驗(yàn)批次由3批減為1批，每批次用量從全項(xiàng)檢驗(yàn)用量的3倍減為2倍，還對(duì)符合條件的罕見(jiàn)病用創(chuàng)新藥和醫(yī)療器械減免臨床試驗(yàn)。這些政策的實(shí)施，大大縮短了罕見(jiàn)病藥物的審評(píng)審批時(shí)間，讓更多的罕見(jiàn)病患者能夠早日用上有效的治療藥物。

支付問(wèn)題，是罕見(jiàn)病患者面臨的又一重大難題。正如前文所述，超罕見(jiàn)病藥物價(jià)格高昂，患者家庭往往難以承受。雖然我國(guó)已經(jīng)將一些罕見(jiàn)病藥物納入醫(yī)保報(bào)銷范圍，但仍有許多高值罕見(jiàn)病藥物未被醫(yī)保覆蓋，患者用藥負(fù)擔(dān)依然沉重。解決罕見(jiàn)病支付難題，需要政府、企業(yè)、社會(huì)等多方共同努力，建立健全多元化的支付體系。一方面，政府應(yīng)加大對(duì)罕見(jiàn)病保障的投入，完善醫(yī)保政策，提高醫(yī)保報(bào)銷比例和限額，將更多的罕見(jiàn)病藥物納入醫(yī)保目錄。另一方面，要鼓勵(lì)商業(yè)保險(xiǎn)參與罕見(jiàn)病保障，開發(fā)針對(duì)罕見(jiàn)病患者的專屬保險(xiǎn)產(chǎn)品，為患者提供補(bǔ)充保障。

本土研發(fā)能力的提升，是我國(guó)罕見(jiàn)病事業(yè)可持續(xù)發(fā)展的核心動(dòng)力。目前，我國(guó)罕見(jiàn)病藥物市場(chǎng)仍主要依賴進(jìn)口，本土研發(fā)的罕見(jiàn)病藥物數(shù)量較少，難以滿足患者的需求。為了改變這一現(xiàn)狀，我國(guó)出臺(tái)了一系列政策措施，鼓勵(lì)企業(yè)加大對(duì)罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的投入。設(shè)立專項(xiàng)資金對(duì)罕見(jiàn)病藥物開發(fā)臨床試驗(yàn)費(fèi)用給予補(bǔ)助，給予罕見(jiàn)病藥物更長(zhǎng)的數(shù)據(jù)保護(hù)期，降低罕見(jiàn)病進(jìn)口注冊(cè)成本等。這些政策的出臺(tái)，為本土藥企開展罕見(jiàn)病藥物研發(fā)創(chuàng)造了良好的政策環(huán)境，激發(fā)了企業(yè)的研發(fā)積極性。

KYGEVVI的獲批上市，為全球TK2d患者帶來(lái)了希望，也為我國(guó)罕見(jiàn)病生態(tài)的構(gòu)建提供了有益的啟示。在未來(lái)的道路上，我們需要以更高的重視程度、更有力的政策支持、更廣泛的社會(huì)參與，持續(xù)完善罕見(jiàn)病診斷、審評(píng)審批、支付和研發(fā)等各個(gè)環(huán)節(jié)，構(gòu)建一個(gè)更加可持續(xù)、可及的罕見(jiàn)病治療生態(tài)。

參考來(lái)源：UCB公司官網(wǎng)；藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

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