重磅研究！高分辨率肺部空間單細胞圖譜發布，揭示細胞分布密碼與慢阻肺早期變化

近日，瑞典研究團隊在《Nature Communications》上發表一項重磅研究：通過整合三種空間轉錄組學技術，成功構建了健康成人肺部的空間單細胞圖譜，并首次系統性揭示了慢阻肺（COPD）早期階段的細胞組成失衡與空間分布異常，這一成果為理解肺部疾病機制及開發靶向療法提供了關鍵參考。

突破性技術組合：繪制肺部細胞三維地圖

基于HybISS技術的細胞類型分布及細胞鄰域圖

研究團隊選取健康成人肺組織的三個典型區域（氣管、近端支氣管和遠端肺），采用三種不同的多重空間分辨轉錄組（SRT）技術以獲得互補結果：包括兩種細胞級分辨率的靶向成像方法——高多重性的HybISS技術用于檢測大多數細胞類型，以及高靈敏度的SCRINSHOT技術通過基因表達水平變異識別有限種類的細胞類型和狀態；同時采用空間分辨率較低的無偏倚mRNA檢測方法以驗證細胞類型和區域基因表達模式。對超過47萬個細胞進行空間定位和基因表達分析。這種多技術聯用策略克服了單細胞測序中細胞位置信息丟失的局限，首次在單細胞分辨率下實現了肺部35種主要細胞類型的空間映射，包括罕見的上皮細胞、神經內分泌細胞等。

研究還發現，不同解剖區域的細胞表現出顯著基因表達差異。此外，細胞分布沿氣道近遠軸和上皮頂底軸呈現層狀特征：基底細胞和超基底細胞貼近基底膜，而纖毛細胞和分泌細胞偏向管腔側。這種空間分層與細胞功能分化密切相關。

非上皮細胞亞型在組織學分區中的分布

罕見細胞定位：發現遠端肺特異性神經內分泌細胞

支氣管上皮中細胞與基因表達沿近端-遠端軸和頂基軸的變化

通過特異性標記panel，研究團隊精準定位了多種罕見細胞的空間分布。其中，表達GHRL的神經內分泌細胞僅存在于遠端細支氣管，而此前研究認為該類細胞在成人肺中幾乎消失。這一發現提示GHRL細胞可能在遠端肺功能調控中發揮特殊作用。其他罕見細胞如離子細胞、簇細胞等也顯示出區域分布偏好，例如離子細胞在氣管和近端支氣管中富集，而簇細胞主要分布于近端支氣管。

慢阻肺早期病變：AT0細胞異常增多與免疫微環境失衡

氣道中罕見細胞類型及其分布

利用構建的健康肺部圖譜作為參照，團隊進一步分析了3例GOLD II期慢阻肺患者的肺組織。空間分析顯示，慢阻肺樣本中肺泡上皮細胞類型比例發生顯著改變：AT1細胞減少，而共表達肺泡AT2標志物和氣道分泌標志物的AT0細胞狀態顯著增加。這些AT0細胞主要聚集于肺泡區和呼吸性細支氣管附近，提示上皮細胞分化程序紊亂。

更關鍵的是，空間鄰域分析發現了慢阻肺特異性細胞微環境：

• AT0富集肺泡區：由AT0、AT1、AT2細胞與成纖維細胞、內皮細胞構成，提示肺泡修復機制異常；

• 免疫細胞富集 parenchyma：T淋巴細胞和巨噬細胞浸潤增加，與慢性炎癥特征一致；

• 肺泡毛細血管鄰域減少：CLDN5陽性內皮細胞和RGCC成纖維細胞比例下降，反映肺泡結構簡化。

COPD中的細胞類型與細胞鄰域變化

研究意義與未來展望

這項不僅揭示了肺部細胞的空間組織規律，還提供了疾病相關細胞鄰域變化的直接證據。該圖譜為肺部疾病研究提供了空間分辨率的細胞參考框架，未來可應用于更多疾病模型（如肺癌、肺纖維化）的機制解析。研究顯示，AT0細胞的異常增多與免疫微環境失衡可能是COPD早期干預的關鍵靶點。此外，本研究開發的整合分析方法有望推廣至其他器官圖譜構建，推動精準醫療的發展。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-65704-0

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