上海
編者按：脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種遺傳性神經肌肉疾病，臨床主要表現為進行性肌無力與肌肉萎縮。該病致殘、致死率高，一度“無藥可治”。近年來，得益于產業界的持續探索，多款創新療法相繼問世，為患者帶來了重獲新生的希望。為實現更優療效乃至徹底治愈的目標，科學界仍在不斷推進更多創新療法的研發。作為全球醫藥及生命科學行業創新的賦能者，藥明康德多年來也一直在支持包括SMA在內的各類罕見病新藥的開發，以一體化、端到端的CRDMO服務平臺，助力全球合作伙伴加速新藥問世、造福病患。
每50個人中，就有一個人的體內隱藏著可能致命的運動神經元存活（
SMN）基因突變。該基因是維持人類運動神經元存活的關鍵。一旦該基因功能喪失，就會引發SMA——脊髓性肌萎縮癥。這是一種嚴重的遺傳性神經肌肉疾病。病情較重的患者會逐漸喪失呼吸與吞咽能力，甚至因此死亡。
事實上，SMA長期居于2歲以下嬰幼兒遺傳病致死原因的首位。在過去，針對SMA的特效藥物幾乎空白，臨床上主要依賴支持治療與輔助通氣等手段提升患者生活質量。但這并不能延緩疾病的進展，許多患兒只能在全身肌肉不斷萎縮的過程中，無助地面對生命逐漸消逝。
近10年來，這一臨床困境終于迎來轉機。隨著三款SMA創新療法相繼獲批，SMA患者及其家庭看到了新的曙光。同時，為實現更好的治療效果，當下全球范圍內還有數十款SMA新藥在研。藥明康德也很榮幸能與產業同道并肩，為攻克這一頑疾貢獻力量，見證多年科學深耕為患者帶來的改變。
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識別疾病的神秘面紗
關于SMA疾病的記載已有100多年的歷史。百余年時間里，醫學界逐步識別出多種SMA亞型，但卻始終未能找到疾病的病因。直到1995年左右，隨著人類遺傳學取得重大突破，法國遺傳學家Judith Melki及其團隊利用“定位克隆”技術，才成功揭開了SMA的神秘面紗。
如今我們知道，在人類5號染色體上并列著兩個高度相似的基因：靠近端粒的
SMN1和靠近絲粒的
SMN2正常情況下，SMN1基因是合成運動神經元存活（SMN）蛋白的主力，該蛋白對運動神經元的存活至關重要；而SMN2基因則扮演“替補”角色，但由于一個關鍵的單堿基突變，SMN2基因在轉錄時會發生mRNA剪接異常，導致其指導合成的蛋白中僅有10%~20%具備完整功能
這種“
SMN1基因主導、
SMN2基因輔助”的機制存在致命隱患：一旦
SMN1基因發生突變，機體將嚴重缺乏功能正常的SMN蛋白，進而引發運動神經元死亡與肌肉萎縮。
令人振奮的是，這些基因層面的發現，也為治療SMA指明了清晰的路徑——要么修復
SMN1基因，要么增進
SMN2基因功能。
ASO療法率先突破，首款SMA療法誕生
另一邊，新藥研發領域的一項新興療法也正在悄然興起?？茖W家們關注到了一類叫做反義寡核苷酸（ASO）的新型藥物分子，這類分子能夠直接與基因轉錄而出的mRNA通過堿基配對結合，進而影響mRNA的代謝過程，并調節基因的表達。ASO相關的概念早在1978年就被提出，但直到世紀之交，相關技術平臺逐漸走向成熟，才讓這類療法的研發管線得以像雨后春筍一般發展起來。
2006年，馬薩諸塞大學醫學院的Ravindra N. Singh教授的團隊取得又一項關鍵突破：他們在
SMN2基因中發現了一個名為“ISS-n1”的特殊片段。該片段會干擾
SMN2基因在細胞內的正常生化進程，導致其無法生成功能正常的SMN蛋白。
基礎研究和新藥研發工具的成熟，最終使得ASO療法與SMA這種罕見疾病結緣，首款療法的誕生有了堅實的基礎。
也是在這一時期，Ionis Pharmaceuticals公司正在和學術界展開合作，致力于開發治療SMA的ASO藥物。經過不懈努力，他們于2008年成功開發出一個代號為“ASO 10-27”的分子，其具有高度生物活性，能夠精準抑制“ISS-n1”的作用，改變SMN2基因的功能，促進其產生更多具有完整功能的SMN蛋白，增加患者正常SMN蛋白的數量。
2012年，渤健（Biogen）與Ionis公司達成戰略合作，獲得該藥物在全球的開發、生產和商業化權利，共同推進后續的臨床研究和上市進程。
這款藥物即是后來的Spinraza （諾西那生鈉，nusinersen），其在臨床試驗表現出顯著的療效。2016年8月公布的3期臨床試驗中期分析結果顯示：在122名未滿6月齡即出現SMA癥狀、并于7月齡前得到診斷的SMA患者中，接受治療的患者運動神經元狀況獲得顯著改善。
2016年12月，Spinraza在美國獲批上市，適用于SMA兒童和成人患者，成為FDA批準的首款治療SMA的創新療法；2019年，這款藥物也在中國獲批上市。于2019年公布的長期療效數據還顯示，經過長達45.1個月的隨訪和數據分析，Spinraza能夠幫助嬰兒達到疾病自然發展歷史上無法達到的運動能力里程碑，其中包括100%的兒童能夠不需協助坐起來，88%的兒童能夠自主行走。
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穿越血腦屏障帶來關鍵突破，首個SMA基因療法來了
而在“修復
SMN1基因”這一方向上，基因療法率先實現了關鍵突破?；虔煼ǖ暮诵脑谟趯⒐δ苷５幕驅氪嬖诨蛉毕莸募毎?，從根源上治療如SMA這類遺傳性疾病。
2008年的一個夜晚，美國俄亥俄州的藥物遞送專家Brian Kaspar的博士后Kevin Foust興奮地來到導師辦公室，報告了一項重要發現。
眾所周知，大腦中存在一種叫做血腦屏障的組織，雖能阻止有害物質進入腦組織，起到保護作用，卻也阻礙了許多大分子藥物進入中樞神經系統，限制了神經類疾病的治療。
Kevin Foust發現，一種名為AAV9的腺相關病毒能夠成功穿過小鼠的血腦屏障，并廣泛分布于整個中樞神經系統中。AAV9本被計劃作為基因療法載體，攜帶正常基因進入目標區域發揮治療作用。而這一穿透血腦屏障的特性使其在神經系統疾病治療中展現出巨大潛力。經過深入討論，團隊一致決定將SMA作為該技術首攻的疾病目標。
他們的策略是利用AAV9攜帶健康的SMN1基因，穿透血腦屏障、靶向大腦和脊髓，使細胞恢復生成功能性SMN蛋白的能力。
在SMA模型小鼠中，這一療法顯著延長了本應早逝小鼠的壽命；后續在猴子模型中也觀察到類似療效。
2013年，Brian Kaspar與幾位生物技術領域的企業家共同創立了基因療法公司AveXis，并獲得了俄亥俄州立大學附屬的全國兒童醫院（Nationwide Children’s Hospital）對基因療法的授權。2014年，這一代號為“AVXS-101”（也叫OAV101，通用名onasemnogene abeparvovec）的療法正式進入臨床試驗階段。
截至2017年8月，接受該療法治療的15名患者，100%存活超過20個月，且無需永久性的通氣輔助。相比之下，歷史數據顯示，僅有8%的患者能達到這一里程碑。在接受高劑量治療的12名兒童中，有11名能“無協助”地坐著，11名能夠通過嘴巴進食，并能夠說話，更有2名患兒實現了獨立行走。
2018年，諾華（Novartis）宣布收購AveXis，并獲得了生物技術新銳REGENXBIO的基因療法技術平臺的獨家授權，用于推動AVXS-101等創新基因療法的研發。2019年5月，這款療法以Zolgensma之名獲FDA批準上市，用于治療
SMN1雙等位基因突變的2歲及以下SMA患兒。這是第二款獲批的SMA療法，也是治療SMA的首個基因療法，更是基因治療領域的一個重要里程碑。
值得一提的是，諾華采用鞘內注射的onasemnogene abeparvovec（OAV101?IT），已經在美國和歐盟遞交監管申請，用于在針對2歲至<18歲SMA患者群體的3期臨床研究中顯示出積極的安全性和療效結果。此前于2023年，諾華還公布了一項為期15年的長期隨訪數據，凸顯了Zolgensma的顯著持久性——在給藥后7.5年，那些在出現SMA癥狀后接受治療的兒童保持了原先擁有的所有運動能力里程碑。另一項為期15年的LT-002研究覆蓋了癥狀前和癥狀性患者群體，以及靜脈（IV）和鞘內（IT）給藥方法，中期結果顯示，在隨訪期間，所有患者（100%）均保持了從母研究期間所達到的運動能力里程碑。
開創SMA口服治療時代，小分子療法橫空出世
為滿足患者對更簡單、更便捷療法的需求，科學家們在ASO療法和基因療法之外，也在積極尋找可用于治療SMA的小分子藥物。
在這一方向上，PTC Therapeutics公司的科研團隊是當之無愧的先鋒。他們率先提出可利用小分子藥物調節基因剪接的構想。由羅氏（Roche）旗下基因泰克公司和PTC Therapeutics以及SMA基金會聯合開發的Evrysdi（利司撲蘭，risdiplam）正是這一創新理念的成功實踐：憑借小分子的特性，它能夠直接穿透血腦屏障進入中樞神經系統，靶向
SMN2基因的前體mRNA，促使這一原本“不堪大用”的備用基因也能生產出更多完整長度的SMN蛋白，緩解SMA患者的癥狀。
在兩項關鍵性臨床試驗中，Evrysdi展現出卓越的療效：在2-7個月大的嬰兒SMA患者中，41%的治療組患兒可以在無輔助情況下保持坐姿5秒以上，而未治療患兒均無法實現這一發育里程碑。更令人鼓舞的是，81%的患兒在接受治療23個月后無需接受永久性通氣支持就能夠存活，與疾病自然進展的患兒相比，這是極為顯著的改善。在2至25歲的晚發型SMA患者中，治療組患者一年后運動功能評分平均提高1.36，而安慰劑組患者評分則下降0.19。
2020年8月，Evrysdi獲FDA批準上市，適用于2個月以上嬰幼兒及成人SMA患者；2022年5月，該產品再獲FDA批準新適應癥，適用范圍擴展至2月齡以下SMA患兒。這是首款獲得FDA批準的SMA口服療法，開創了SMA治療的口服時代。2025年2月，Evrysdi片劑劑型也獲FDA批準，適用于2歲及以上且體重高于44磅的幼兒和成人SMA患者。相比于此前的口服液劑型，這款口服藥片劑型為患者用藥提供了更多用藥便利。該療法于2021年也在中國獲批上市，2023年獲批新適應癥，適用范圍從2月齡以上擴大到了16日齡及以上SMA患者。
見證SMA療法的“一鳴驚人”
在飛速發展的20余年里，SMA治療領域實現了從“無藥可醫”到“多藥可及”的跨越，堪稱“不鳴則已，一鳴驚人”?；厥妆臼兰o初，誰能想象SMA這一百年謎題，竟在短短20余年間迎來三款作用機制各異的創新突破？正是醫藥技術突飛猛進的時代浪潮，推動著越來越多的好藥、新藥加速奔向SMA及其他罕見病患者。
如今，產業的腳步并未停歇。為回應尚未被滿足的臨床需求，全球范圍內仍有數十款針對SMA的新藥處于積極臨床研究中，未來有望惠及更多患者。正是這種薪火相傳的探索精神，為后世打開了一扇攻克罕見疾病、延續生命希望的大門。
作為創新的賦能者，藥明康德很高興能助力合作伙伴，加速各種創新療法的問世，造福病患。未來，藥明康德也將持續以一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力支持全球合作伙伴加速創新藥物的研發生產進程，讓科學突破更快為患者帶來福祉。在本文的最后，讓我們再次向那些為SMA治療領域付出心血的英雄們致以崇高的敬意。藥明康德也期待繼續與業界同仁并肩前行，共同追尋更多疾病的治愈答案。
免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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