上海
肝癌是全球范圍內發病率和死亡率均居前列的惡性腫瘤，其中肝細胞癌（HCC）占據絕大多數。對于早期患者，手術切除是首選根治性手段。然而，高達80%的患者在術后復發，尤其是腫瘤體積大、多發病灶或伴有血管侵犯的患者。盡管多年來學者們嘗試了多種輔助或新輔助治療策略，但至今尚未形成標準的圍術期治療策略。
免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成靶向藥物的組合療法，在晚期肝癌中已展現出顯著療效。那么，將這一策略前移至可手術患者的圍術期階段，能否進一步降低復發風險？
近期，復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士、周儉教授領銜的CARES-009研究發表于《柳葉刀》（
The Lancet），對該問題給出了肯定答案。研究顯示，在中高復發風險可切除肝細胞癌患者中，與單純手術相比，圍術期使用PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯合VEGFR2抑制劑阿帕替尼可顯著改善無事件生存期（EFS），提高主要病理緩解率（MPR），且安全性可控。
論文指出，“據研究團隊所知，CARES-009是首個評估圍手術期免疫治療聯合抗血管生成治療中高復發風險可切除肝細胞癌患者的隨機3期試驗。”
截圖來源：The Lancet
這是一項開放標簽的2/3期隨機臨床試驗，在中國16家醫療中心開展，共納入294例中高復發風險（CNLC分期Ib-IIIa期且無Vp4門靜脈癌栓）的肝細胞癌患者，按1:1隨機分組，分別接受“圍術期卡瑞利珠單抗+阿帕替尼”或單純手術治療。
圍術期組患者在手術前接受2周期的新輔助治療（卡瑞利珠單抗每2周靜脈注射200 mg，阿帕替尼每日一次口服250 mg），術后持續接受輔助治療（卡瑞利珠單抗每3周靜脈注射200 mg，阿帕替尼每日一次口服250 mg），最多15個周期（相當于圍術期治療共12個月）。
研究主要終點是由研究者評估的EFS，即從隨機分組到出現無法手術切除的疾病進展、局部或遠處復發或任何原因死亡的時間。在預設的中期分析時，中位隨訪時間為21.3個月，圍術期治療組和單純手術組分別出現51起和68起EFS事件，最常見的事件是局部或遠處復發，兩組各有44例和67例。
圍術期治療組的中位EFS達到42.1個月，而單純手術組僅為19.4個月，圍術期治療組的疾病進展、復發或死亡風險顯著降低41%（HR 0.59，95%CI 0.41~0.85；p=0.0040）。圍手術期組1年EFS率為79.4%、2年EFS率為58.8%、3年EFS率為55.2%；單純手術組分別為62.0%、47.4%和39.5%。
由盲態獨立中心評估的EFS結果與研究者評估結果整體一致。圍手術期治療的EFS獲益在大多數亞組中普遍一致。
▲由研究者（A）和盲態獨立中心（B）評估的EFS（圖片來源：參考資料[1]）
多項次要終點也支持圍手術期治療的優勢。在圍手術期治療組，研究人員評估的無病生存期（DFS，從手術切除至復發或死亡的時間）顯著更長（中位40.8個月 vs 中位19.4個月；HR 0.59；95%CI 0.40~0.86），MPR（切除標本中活腫瘤細胞≤50%）更高（35% vs 8%），其中有5例患者甚至達到病理完全緩解（pCR，切除標本中無活腫瘤細胞）。
這些數據一致表明，該聯合方案在術前即可有效縮小腫瘤負荷，并在術后持續控制疾病進展和復發。
在中期分析時，總生存期（OS）數據尚不成熟，仍在積累中。
安全性方面，聯合治療組中38%的患者出現了3級及以上治療相關不良事件，主要是轉氨酶升高，整體安全譜與兩類藥物已知特征相符。圍術期治療組在新輔助治療期間發生了兩例治療相關死亡：1例因肝功能衰竭導致，評估為可能與治療有關，另1例因肝腎功能衰竭導致，因果關系尚不確定。
盡管圍術期治療組的手術并發癥發生率略高（Clavien-Dindo 2級或以上事件比例35% vs 16%），但新輔助治療并未影響根治性切除，兩組在手術時間、術后住院時間和R0切除率（腫瘤完全切除且切緣鏡下陰性）方面無顯著差異。
圖片來源：123RF
CARES-009試驗結果支持圍手術期卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療可切除且中高復發風險的肝細胞癌，未來總生存期的長期療效數據揭曉將更明確這一治療方案的獲益。
《柳葉刀》同期評論文章指出，CARES-009和其他類似試驗凸顯了肝細胞癌多模式治療的進展。隨著我們對肝細胞癌機制的理解不斷加深，圍術期系統性治療的整合將繼續發展并成為主流。
題圖來源：123RF
參考資料
[1] Zheng Wang, et al., (2025). Perioperative camrelizumab plus rivoceranib versus surgery alone in patients with resectable hepatocellular carcinoma at intermediate or high risk of recurrence (CARES-009): a randomised phase 2/3 trial. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01720-9
[2] Ahmed Kaseb, Timothy M Pawlik. (2025). Perioperative camrelizumab plus rivoceranib versus surgery in resectable hepatocellular carcinoma. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)02104-X
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