復旦中山，Gut+1！這篇論文表型明確，機制清晰，靶點可成藥，重點推薦！

2025年10月，復旦大學附屬中山醫院的研究團隊在Gut雜志發表題為Galectin-4 drives anti-PD-L1/BVZ resistance by regulating metabolic adaptation and tumour-associated neutrophils in hepatocellular carcinoma的研究成果。該研究聚焦晚期肝細胞癌（HCC）一線治療方案阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（ATZ/BVZ）的耐藥問題。通過單細胞測序技術和前瞻性臨床隊列研究，首次發現并證實Galectin-4是導致免疫治療耐藥和患者預后不良的關鍵驅動因子，并闡明機制，找到解決方案。

該研究完全符合表達我們整理的表達有差異（這里是治療響應有差異），差異影響表型，做表型，做機制，做轉化的規律。因為臨床隊列的加持，所以可以發表到領域內頂刊上。

1. 表達有差異。在ATZ/BVZ耐藥的肝癌患者中，Galectin-4表達顯著上調，且其高表達與預后不良及CD8+ T 細胞浸潤減少相關。

2. 差異影響表型。Galectin-4過表達促進腫瘤生長，并誘導免疫抑制性微環境：CD8+ T 細胞減少，PD-L1+ 中性粒細胞增多，導致免疫治療耐藥。

3. 做機制。機制上，研究揭示了Galectin-4通過與代謝關鍵酶LDHA相互作用，阻止其被TRIM28介導的泛素化降解，從而穩定LDHA蛋白。這不僅增強腫瘤糖酵解，還通過HIF-1α信號通路放大CXCL6分泌，最終導致大量抑制性腫瘤相關中性粒細胞（TANs）浸潤，排擠殺傷性CD8+ T 細胞，形成免疫抑制微環境，導致治療失敗。

4.做轉化。篩選小分子藥物。

4.做轉化。該研究篩選并驗證靶向Galectin-4小分子抑制劑松果菊苷（Echinacoside），它能有效逆轉耐藥，為克服ATZ/BVZ耐藥的肝癌患者提供了極具潛力的治療新策略。

本研究揭示Galectin-4通過代謝?免疫軸驅動肝癌免疫治療耐藥的新機制，并提出靶向Galectin-4的轉化策略，為克服臨床耐藥提供新方向。